科研研发及产业化是关系到一个企业生死存亡的大事,不可以不慎重对待。一个项目的进行,从选题开始,历经小试、中试、试生产、正常生产、技术革新等过程,其间涉及市场调研、产品销售、生产组织、人员调配等诸多问题,调用一个企业的大部分资源,无论哪个环节疏忽都可能导致项目的停滞甚至失败,从而使企业陷入困境,因此,进行科研研发及产业化不可以不考虑周详。
自发与自觉 家庭主妇做了一辈子的饭,在做菜上所花费的时间并不比高明的厨师少,但没有因此而可成为顶级厨师的,因为她们学做饭菜都是自发行为;骑自行车也一样,我们很多人都以它作为交通工具,但是我们学会自行车也都是自发的行为,真正可以称作会骑自行车的有多少人呢,有几个人因此而受过正规训练呢?当我们刚刚可以骑着自行车在马路上行走的时候,我们称之为会骑自行车了,而骑了几十年的自行车后,我们仍旧称之为会骑自行车,而当运动员以之作为运动项目刻苦训练十几年,在我们的概念中,仍旧会称之为会骑自行车,但是,期间的水平的差异岂可同日而语。科研的训练实际上也一样,回顾我们的科研生涯,发现不论是在哪儿,目前为止国内的科研素质多数还是依靠自己的揣摩与环境的影响自发形成的,零星的训练是有的,但是系统的训练至今没有见过,但是如果要问研究人员,没有人会承认自己不会做科研,因此,同样的会做科研的概念,水平的差异却不是一点半点。很奇怪的是,我们很少有地方会象训练自行车运动员一样科学地进行科研素质的训练。所以很多人都会认为可以找到一个好的导师或在一个好的氛围中工作是极其重要的。 调查显示,大多数科研人员认为做好研发的最主要的因素为:1、查阅资料的能力,2、实验过程中应变的能力。但在研发的学习过程中,对这两项重要素质具体系统研究和训练过的又有几位呢?学校所上的那几堂文献检索课在真正的科研中如果不能经过系统地实战训练又能够起多少的作用呢。就和“知己知彼”的战争原则几乎所有人都知道,但是能够运用自如以至百战百胜的又能有几人呢。 选题是战略问题 在战争中,战略上可言必胜的应该可以说不少,在战术上可说必胜的就非常少了,而在战斗中可以百战百胜的,肯定没有,但从战斗或战术的失利转化为战略的胜利却是完全可能的,这就存在一个概率问题;就和买彩票一样,概率在那摆着,只要你持续不断地买,不论你能中多大的奖,最终的结果肯定是输的。做研发也是一样,在单个项目上谈每项目必胜是不现实的,可以研发出来,但是可能会比别人慢,但是,在一个长远的发展中在这个行业中的必胜却是完全可能的。在这就涉及到一个选题的问题,我想这个问题应该是困扰我们大多数科研人员的最主要的问题之一。也是我们的大学教育中所存在的最大的问题之一。
研发结论不是检测出来的,而是设计和实验出来的 研发结论不是检测出来的,而是设计和实验出来的。因此想要得到好的实验结果,必须以预测为主,在整个实验过程中建立起分析体系,实行规律研究,运用逻辑性的方法,以确保得到所需结论。在这我借用了GMP的概念。 研发包括两个部分,一个是路线 一个是工艺,流程正确,则结果必定正确。有一个研究人员曾经问我,“你帮我看看我的实验是怎么回事,前几个月反应还好好的,一天就能完成,这几个月我没做这实验,结果现在做,反应三天仍旧有原料没反应完,工艺条件是完全一样的,重复了几次都是这样。”我说,你把实验条件跟我说一下,当他说到是室温反应时,我明白了,很可能是温度的问题。我说,“你把现在反应温度升到当时的室温看看现象。”结果,问题解决了。这个问题,对于有一定经验的合成人员来说,可能并不是很困难的,不过,不管合成人员的经验如何,如何通过逻辑性的方法,使问题能够必然快速地被找出,或者如果不是温度的原因,又可以采取哪些措施,使问题必定可以得以发现并解决,却是我所感兴趣的,关于这方面的探讨,我会在后面的篇幅中做一些更详细的介绍。 最近有个合成人员问我,“我后处理得到一堆粘忽忽的东西,怎么办呢?”我说,“你如果不能发现原因,那么你的实验流程肯定有问题,你在反应过程中进行监控了吗?”“没有。”“后处理前检测了吗?”“没有。”“那么你不知道原因是在反应还是在后处理是吗?”“对。”“下次你打算怎么做?”“我想是实验问题,可能收率不高这样吧,我想调调实验条件。”“你有把握吗?”“没有,我看别人有一个类似反应用另外一个条件,效果不错,我想用那条件试一下。”“你这样只是撞大运,效率太低,做出好的结果是偶然的,而得不出好结果是必然的,你的流程有问题,你看这样行不行,下次做的时候,首先,你最好进行实验监控,这样,一旦实验结果不好,立即停了它,免得浪费时间,然后,在后处理前留个样,即使不留样,也要做一个检测,然后将反应物分成几份,分别用几种方法做后处理,再检测结果,这样的话,你一天的工作成效相当于别人一个星期的工作。而且每一步你都会看得很清楚,我想就不会出现找不到原因的事情吧。” 其实,我觉得实验并不需要那么多的理论指导,很多人的问题往往还是出现在实验本身,理论的缺乏实际上可以用设计实验来弥补。只要实验的流程正确,发现问题并得到好的结果并不是非常困难的事情。 规律与收率 在研发中一个很重要的指导性的观念是我们究竟应该研究规律还是应该研究收率,哪一种是高效率的研究方式?或许有些研发人员会回答,当然是研究规律了,可是,当我看到他们做实验的时候,我发现,实际上他们是在研究收率。
证伪还是证真 因此,我想到对待理论的态度究竟是证伪还是证真,哪一种更有效率,更有效果呢?我认为科学研究的办法一般是证伪而不是证真,即假定所得出的结论是不正确的,然后依据这个观点来进行实验证实。证伪的好处在于怀疑,因为无论所得的何种结论,它们都有建立的基础,既然如此,基础的局限性导致得出的结论也一定具有局限性,如果假定判断是错误的的话,就会不断设计各种实验来验证这种错误存在的可能性,这样就可以不断以严谨的方式来拓宽这个结论的应用范围,而由于整个认知系统是开放的,一旦存在异常,就可以很快做出反应,所以对于由不完全归纳法所得出的结论具有很强的实用性;而如果采用证真的手段,当假定判断为真,设计几个实验验证后,就会出现认为结论理所当然为真的情况,并从心里接受然后默认它,而行事准则也会不自觉地依此而行,当有异常出现时就会出现不自觉地抵制现象,从而丧失机会。历史上科学发展的很多事例都表明了这样一个道理,以至于有人认为要想改变一个观念,除非换一代人(量子力学等)。因此,从合理性的角度而言,证伪比证真更有利于科学的发展。
关注流程 做通一个反应要强于泛泛做十个反应。我一直认为,研发过程中流程的考虑是最重要的,重视流程而不是重视结果,这实际上是战略考虑和战术考虑的区别。因为无论做什么化合物的研发,这些都是需要的,就和体育中的基本功一样,只要将这些训练好了,做其他反应就可以如鱼得水。比如以单个反应为例,反应中涉及的内容相当多,主要方面我想就有:
其次需要了解一些文字背后的含义,并理解每一个学科的应用范围,有机化学知识主要用于路径设计与合成参考,而其他三个方面在工艺优化方面是非常常用的。研发在考虑问题方面是经历由简到繁再由繁到简的过程的,就以加料方式来说吧:原料A加入原料B中所包含的需有所考虑的信息我初步想了一下,需要考虑的有:
然后应从这些方面进行本质的研究,如因加料方式不同可能会有浓度(这很容易理解)、溶剂(B加入A中是以A为溶剂,反之亦然,如果有其他溶剂还需另行考虑)、反应本身特性(如双官能团等可能产物就会不一样)、热效应(如剧烈放热反应如何加料好)、反应是否可以平稳(是否放出气体)等方面所造成的影响,这些影响会产生什么样的后果,而这些后果又可以如何利用等,如在加料时有比较强热效应,就需要考虑滴加的形式,这样反应平稳,不致局部过热,然后就要考虑到其他的可以消除热效应的方式,如反应器型式、搅拌方式和转速等。这些问题如果考虑不周密,在中试和大生产中就很容易出问题,如热效应问题,气体排放问题等,在扩大过程中我所听到的就不是一次两次出现过事故。 细节决定成败 细节往往决定成败,有一次我接手另一个研究人员做了一个多月没做好的项目,指导他继续做,他的反应收率一直做不好,我在看了些文献并看了他的反应状况后,告诉他,加大加热,提高搅拌转速,结果收率一下提高近十个百分点,其实道理很简单,文献所提供的温度是溶剂沸点温度约接近200度,反应是液固多相反应,所以此反应进行有一定困难,当时他严格控制反应温度,回流太小,再加上搅拌慢,反应状况不好是很自然的。其实我觉得对于他而言,要找出问题的原因也不是很复杂,如果他能够使用仪器跟踪反应的话,很快可以知道是反应速度问题,然后看哪些因素可以解决这个问题就可以了,不过因为当时这个化合物是一个比较新的化合物,文献介绍很少,分析方法需自己建立,而且这化合物在各种溶剂中溶解度都不是很好,研究分析条件很麻烦,再加上他也不是很重视分析,所以吃苦头是必然的,我发现,很多时候研发遇到困难主要是源于思想和行动的惰性,试想想,依照文献坐着等结果比忙着研究检测方法要舒服多了。而细节考虑不周问题,归根结底是流程不合理的问题。 设计实验 化学归根结底还是一门实验科学,因此,机理也好,假说也好,理论也好,没有实验的支撑,那什么都不是。在网上常可以看到机理的题目,有很多高手,画起来头头是道,让人一看很有道理,不过问题在于,他们的机理大多是在实验现象出来以后的一种解释,而更为重要的是,很多人仅仅停留在解释上,化学是一门严谨的科学,每一种解释或假说如果没有证据,就只能作为一个记忆的工具而已,而且单个证据也不是很充足。因此,我认为更为重要的一个过程是如何设计实验去验证这种假设,如果验证后,再如何设计实验去验证这个假说的适用范围,实际上,如果看多了高水平的文章,就会发现,他们有一个共同的特点,就是结构都是很严谨的,每一个说法都是有充足的证据的,甚至有时让人觉得似乎多此一举,但是科研只有这样,才可以维持正确的研究方向,才能做出高水平的东西。很多文章并不需要很高的实验水平,但是通常可以发在JACS,JOC上,就是在一些细节的处理上不一样啊。研发也一样,你只有有别人所忽视的东西,才可以保持技术的先进性。 研发中所涉及的对各种因素的考虑也是同样的道理,除非有充足的证据,否则就不能够想当然。实验很多时候就是一层窗户纸,但是如果没有合适的方法,连窗户都找不到,怎么可能去捅破这层窗户纸呢。有一个研发人员做一个简单的铁粉还原的反应,做了很久也没做好,他变化了很多条件,温度,溶剂等等,但是最终还是没有找出原因,当时我建议他说:“是不是你的铁粉有问题啊。”“我想过铁粉的问题,不过我们一般都在一家试剂商店买东西,只有这种铁粉,上其他地方买麻烦,不过看来要试一下了。”“你不妨这样做,找一个有你还原的官能团的普通化合物,以标准的方法用你的铁粉还原一下看看结果就可以了,这样你就可以确认铁粉究竟有没有问题,免得下次换了铁粉万一有问题还是找不出原因。”后来发现果然是铁粉影响反应。呵呵,如果上论坛搜索一下,会发现相当多的同类的因原料或催化剂、溶剂等造成或研发不成功或生产出问题的事件,而这些事件之所以让这些研究者印象深刻,是因为吃了苦头、耽误了时间的,而且,如果没有正确的方法,几乎可以肯定,同样的问题在一部分研究人员身上还会出现。 因此,我考虑:1、反应中的所有影响因素是可以考虑全的。2、逐个了解这些因素的影响是可能的。这两点是合成逻辑性可能性存在的基础。所以,我认为合成高手,是造势的高手,他能够运用设计实验,了解各种影响因素,同时运用一些辅助的措施,从而造成一种态势,使内行觉得他必定可以得到想要的结论,只是一个时间上的问题,这便是合成研发的逻辑性。 我觉得这个观念的意义不在观念本身,而在于完成了一个可以不断积累的可持续发展的架构,余下的工作只是向里面添加内容,依靠这样的方式,我想,在合成研发上应该会有所突破吧。 文献阅读 合成研发是否成功的因素有很多,对这些因素进行仔细分析是必要也是必需的,下面需要讨论的一点就是关于文献阅读,我认为文献的好坏对于个人而言需要三个方面来评论,一是文献本身的内容,二是阅读者的基础与素质,三是阅读者阅读的心态,只有三个方面综合考虑,才可以看出一篇文章对于读者的作用。
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