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抗栓药物包括抗血小板、抗凝及溶栓药物，已被广泛用于缺血性脑血管病的防治。脑出血是抗栓药物使用过程中最严重的并发症。研究表明，脑微出血与脑出血的风险增加相关（OR 8.52，95％CI 4.23-17.18，P=0.007）。对汇集了768例抗血小板或抗凝治疗的卒中患者[缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）555例，脑出血90例]和短暂性脑缺血发作（TIA）患者（123例）的前瞻性研究进行汇总分析显示，有脑微出血的患者脑出血风险是无脑微出血患者的12.1倍。一项纳入10个前瞻性队列研究共3067例IS/TIA患者的荟萃分析显示，脑微出血与复发性IS及脑出血均相关，在亚洲人群中，脑微出血与脑出血的风险增加密切相关。且脑出血的风险及病死率随脑微出血数量的增加而增高，提示脑微出血的数量对抗栓相关性脑出血的预测作用。因此脑微出血被认为是脑出血的危险因素之一，可以预测患者未来脑出血的风险。但对于抗栓药物能否增加脑微出血的数量目前仍存在争议。大部分研究表明，与没有使用抗栓药物的患者相比，使用者脑微出血的数量将会增加，致命性脑出血的风险也将增加。但也有研究显示，抗栓药物并不会显著增加脑微出血的风险，且抗栓治疗对无脑出血病史的脑微出血患者未来脑出血的风险并无影响。这给有脑微出血的患者如何使用抗栓药物带来了困惑。我们在本文中主要阐述脑微出血、抗栓治疗和脑出血的关系，为临床抗栓药物的使用提供一定的指导。 一、脑微出血脑微出血是指小血管周围含铁血黄素沉积（多位于巨噬细胞内），是脑小血管病重要标志之一。在MRI特殊序列（梯度回波-T2*WI或磁敏感加权成像序列）表现为均匀一致小圆形或类圆形、边界清楚的信号缺失改变。据脑微出血解剖评定量表可将脑微出血分为脑叶、深部及幕下3级；脑叶包括皮质和皮质下白质，深部包括基底节、丘脑、内囊、外囊及胼胝体和脑室周围白质，幕下包括脑干及小脑。 脑微出血的产生可能不仅仅由于微小动脉破裂出血或红细胞从血管壁直接溢出，还包括由于吞噬或缺血相关的铁沉积如缺血介导的少突胶质细胞中储存铁的释放及吞噬细胞吞噬红色微栓子并移动到血管周围间隙。Fisher也指出，脑微出血不仅是脑出血的预测因子，也可作为脑缺血的预测因子，脑微出血的双重身份支持脑微出血分原发性及继发性两种：原发性脑微出血是指脑微小血管的直接破坏，而继发性脑微出血是脑缺血的结果。Fisher将脑微出血的产生分为3期：初期主要为微小动脉的破裂或血脑屏障的功能障碍；二期为出血性微梗死；三期为吞噬或缺血相关的铁沉积。脑微出血产生的原因可能与它存在的部位不同而存在差异，脑叶脑微出血主要是由于脑淀粉样变性（cerebral amyloid angiopathy，CAA），而深部及幕下脑微出血主要是由于高血压性微血管病变如小血管的脂质透明样变性及纤维素样坏死。有研究表明，深部脑出血和深部脑微出血相关，可能是由于两者基于相同的微血管病变基础，包括高血压小血管变性和脂质透明样变性，而脑叶脑出血及脑叶脑微出血常见病因为CAA。
Wu和Chen总结了脑微出血可能的4个危险因素如下：（1）病理学因素：包括高血压、淀粉样变性、内皮细胞功能障碍，较高的血压变异率将增加深部脑微出血风险，加速脑微出血的形成。内皮细胞损伤在脑微出血的发生机制中起重要作用。（2）药物：长期使用改变血液流变学性质的药物如抗栓药物和脑微出血的产生相关，推测可能是由于抗栓药物导致血液从受损的血管内皮处渗出到血管壁及血管周围组织。（3）基因：基因的多态性与脑微出血的产生相关。（4）其他：炎症、氧化应激等也参与脑微出血的形成。
另外，年龄是脑微出血的独立危险因素，无论是在健康人群还是脑卒中人群，脑微出血的产生均与年龄的增长有关。推测可能由于年龄的增长，内皮细胞出现功能障碍，血脑屏障的通透性增加。 二、抗血小板药物与脑微出血抗血小板药物与脑微出血的产生是否有关目前仍存在争议。抗血小板药物主要有阿司匹林、氯吡格雷及西洛他唑。目前多研究关于阿司匹林对脑微出血的影响。目前研究现状表明，不同人群的抗血小板药物对脑微出血影响不同。2009年一项荷兰鹿特丹研究表明，抗血小板药物的使用和脑微出血产生相关，亚组分析显示阿司匹林的使用和脑叶脑微出血相关（OR 2.70，95％CI 1.45-5.04）。Gregoire等一项病例对照研究也显示，抗血小板药物与脑微出血产生有关。Yamashiro等研究显示，在调整高血压等混杂因素后，阿司匹林与深部及幕下脑微出血无明显相关，仅与高血压程度及高血压持续时间相关。之前的研究并未对抗血小板人群进行分组，2015年一项荟萃分析显示，对脑卒中人群，抗血小板药物可增加脑微出血风险，而对无卒中病史人群，抗血小板药物总体不增加脑微出血数量。目前有两项研究进步一分析了不同种类抗血小板药物的数据，其中韩国Kim等对无卒中病史老年人使用阿司匹林的研究显示，阿司匹林将不会增加脑微出血风险。Darweesh等基于鹿特丹研究的数据，对无卒中病史使用氯吡格雷的患者进行研究分析显示，与未使用人群相比，使用氯吡格雷的患者脑微出血发生率更高（OR 1.55，95％CI 1.01-2.37），且往往有更多数量的脑微出血（大于4个）（OR 3.19，95％CI 1.52-6.72），脑微出血多位于深部及幕下。
既往研究结果表明，对于TIA或小卒中患者，在症状出现的24h内联合使用阿司匹林及氯吡格雷抗血小板治疗90d预防脑梗死效果优于单独使用阿司匹林抗血小板，且不会增加脑出血风险。那双重抗血小板治疗能否增加脑微出血的风险？中国的一项研究表明，TIA或小卒中患者双重抗血小板治疗（阿司匹林 氯吡格雷）90d并不会比单独使用阿司匹林患者有更高的脑微出血风险。
基于目前的研究数据表明：对于既往有卒中病史的患者，使用抗血小板药物可增加脑微出血的风险；对于无卒中病史的患者，使用阿司匹林不会增加脑微出血的数量，而使用氯吡格雷有产生脑微出血的风险；对于TIA及小卒中患者，短期双重抗血小板并不会增加患者脑微出血的风险。但目前研究普遍存在样本量小、未考虑脑微出血的基线水平、未校正影响脑微出血的其他危险因素等缺点，关于抗血小板药物能否增加脑微出血的数量，仍有待进一步研究。 三、口服抗凝药物与脑微出血关于口服抗凝药物能否增加脑微出血的风险目前尚存在争议。目前研究多关注传统口服抗凝药物华法林对脑微出血的影响。 1. 传统口服抗凝药物与脑微出血：多项研究显示抗凝药物华法林与脑微出血的产生相关。鹿特丹研究显示，华法林和深部及幕下脑微出血相关（OR 1.70，95％CI 1.24-2.43）。Lovelock等研究发现，与未使用华法林的脑出血患者相比，脑微出血在华法林相关的脑出血患者中检出率更高，且华法林相关性脑出血的风险随着脑微出血数量的增加而增加。在伴有房颤的IS及TIA中，使用华法林的患者脑微出血出现率大于未使用者。 目前认为，患者使用华法林对脑微出血的影响主要和以下因素相关：（1）CAA患者使用华法林对脑微出血的影响：多发脑叶脑微出血是CAA的标志之一，已有研究表明APOEξ2和APOEξ4基因型是华法林相关脑叶脑出血的高危因素，华法林可增加CAA患者脑出血的风险。抗凝药物增加血液从脑淀粉样病变的血管中溢出从而增加脑微出血的风险，所以CAA患者使用抗凝药物将增加脑微出血及脑出血的风险。（2）房颤患者CHA2DS2-VASc评分与脑微出血：我们通常通过评分指导房颤患者的抗凝治疗决策，临床最常使用的是CHA2DS2-VASc评分。研究表明，脑微出血产生及增加风险将随CHA2DS2-VASc评分的增加而增加，其中CHA2DS2-VASc评分≥2分，脑微出血产生的风险是CHA2DS2-VASc＜2分患者的7倍，而未来脑出血的风险也与脑微出血的负荷量相关。（3）华法林使用的持续时间与脑微出血：一项前瞻性研究显示，在随访2年内，脑微出血与华法林使用的持续时间无明显相关，与基线脑微出血的数量和年龄相关。（4）国际标准化比值（INR）波动与脑微出血：Akoudad等的研究显示，华法林使用过程中INR的最大值及INR的波动越大，脑微出血的风险越高。 2. 新型口服抗凝药物与脑微出血：目前新型口服抗凝药物包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班4种，一项荟萃分析结果显示，新型口服抗凝药物在减少脑栓塞及全身栓塞事件方面不劣于华法林，但比华法林有更低出血风险，尤其是脑出血风险将大大降低（RR 0.48，95％CI 0.39-0.59，P＜0.0001）。目前已有小样本研究数据表明新型口服抗凝药物不会增加新发脑微出血风险，但仍缺乏随机对照试验（RCT）数据。由日本东京大学组织的关于脑微出血与新型口服抗凝药物相关性的大型多中心试验CMB-NOW仍在进行中。
目前多项研究均表明传统口服抗凝药物香豆素类可增加脑微出血的数量，增加抗凝药物相关性脑出血的风险。这要求我们在临床上权衡患者的缺血事件与脑出血二者的风险，尤其对脑叶脑微出血、多发脑微出血的患者进行综合评估，抗凝过程中尽量防止INR的波动。对于CAA患者，抗凝治疗需谨慎。目前对于新型口服抗凝药物与脑微出血的研究尚比较乐观，但仍需要大样本的RCT研究进一步证实。 四、脑微出血与溶栓治疗1. 脑微出血对溶栓治疗后患者脑出血的影响：溶栓治疗是目前治疗急性IS直接有效的方式。大型研究BRASIL结果表明，合并脑微出血的患者接受溶栓治疗并不增加溶栓后脑出血的风险。存在脑微出血的急性IS患者接受溶栓治疗后发生脑出血的风险将增加，溶栓前基线水平较高的脑微出血患者，溶栓治疗后远期脑出血风险增加。尽管如此，脑微出血目前并没有视为溶栓的禁忌证。Tsivgoulis等的一项荟萃分析结果表明，溶栓前脑微出血负荷与溶栓后脑出血独立相关，且脑微出血的数量可作为个体溶栓后脑出血风险分层的评估指标，脑微出血数量大于10的患者溶栓治疗后脑出血风险更大。Fisher认为，与溶栓相关的脑出血主要危险因素可能是溶栓前患者已经存在的小血管病变。溶栓治疗会增加CAA模型鼠的脑出血风险，推测溶栓可能也会增加CAA患者脑出血风险，故建议对CAA患者临床行溶栓治疗需慎重。
2. 脑微出血与抗血小板药物对溶栓后脑出血转化的影响：对于总体人群而言，溶栓前抗血小板治疗可轻微增加溶栓后脑出血的风险，但与未使用抗血小板药物的人群相比具有更好的神经功能预后。而对于合并脑微出血（脑微出血数目≥1个）的患者来说，既往抗血小板药物的使用不增加溶栓后各种类型的出血转化风险，也不影响其神经功能结局；而对于合并多发脑微出血（脑微出血的数目≥3个）的患者来说，既往抗血小板药物的使用可能增加其梗死区外脑出血的风险，但仍不影响患者3个月神经功能结局。 五、脑微出血与脑出血后重启抗栓治疗决策相关1. 脑微出血与脑出血后抗血小板治疗：观察性研究结果表明脑出血后患者重启抗血小板治疗不会显著增加脑出血复发风险。其中Chong等的研究显示，脑出血发病后重新启用阿司匹林可减少一半脑血管事件发生风险，包括IS和出血性脑卒中。与深部脑出血相比，脑叶脑出血有更高复发风险。Biffi等研究结果表明，在脑出血发病后重服阿司匹林与脑出血复发相关（HR 3.95，95％CI 1.6-8.3），并把这种相关性归于患者基础的脑微出血负荷及阿司匹林相关的脑微出血增加。研究显示CAA患者服用阿司匹林可使脑出血复发风险增加4倍。Greenberg等把CAA相关的脑叶脑微出血作为脑出血复发的强有力的预测因子，因此不建议CAA患者脑出血后重启阿司匹林治疗。脑微出血可能会增加脑出血患者重新服用阿司匹林后脑出血的复发风险，现有的研究资料推荐多发脑微出血及脑叶脑微出血患者重启抗血小板治疗需谨慎，但目前缺乏RCT研究证据。可喜的是，目前在英国进行的脑出血后重启或终止抗栓治疗的RCT试验（RESTART，ISRCTN71907627）已经启动，它主要是研究脑微出血对脑出血后重启抗血小板治疗的影响，期待能给临床带来指导。 2. 脑微出血与脑出血后抗凝治疗：对于心房颤动患者及血栓栓塞高危人群，抗凝治疗需贯穿终生。一项队列研究观察随访了6369例脑出血后有血栓栓塞风险的患者，结果显示脑出血后口服抗凝治疗可减少血栓事件及病死率，但并不增加脑出血复发风险，而使用抗血小板制剂患者并没有得出能改善临床结果的有意义的数据。但华法林可增加脑微出血患者脑出血复发风险，对伴有脑微出血的脑叶脑出血患者重启华法林抗凝治疗的风险将大于获益，所以不建议CAA相关性脑叶脑出血患者重启抗凝治疗，但脑微出血不足以影响非CAA心房颤动患者脑出血后的重启抗凝决策。目前缺乏新型口服抗凝药对脑微出血患者脑出血复发影响的研究，希望未来有相关研究致力于此。 六、总结目前越来越多的证据表明脑微出血的产生与抗栓药物的使用相关。脑出血风险与脑微出血基线水平密切相关。脑微出血的负荷是决定患者能否从长期抗栓治疗中获益的重要因素，当基线脑微出血的数目大于5个时，抗栓治疗的风险可能将大于获益。脑微出血的数量越多，代表患者小血管病越重，抗栓治疗更能够增加新发脑微出血的风险，因此制定抗栓治疗决策时，尤其是对需要长期抗栓治疗的患者，治疗启动前可行影像学检查评估基线脑微出血的数量，对基线脑微出血负荷重的患者抗栓治疗需谨慎；同时需考虑患者年龄、脑微出血的部位及其他脑出血的危险因素。抗栓药物是否会增加脑微出血的数量，从而增加脑出血的风险还需将来进一步研究。未来研究需要扩大样本数量，同时对脑微出血的数量及部位进行分类。
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