变更控制

变更的定义：

为了改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。

新修订的GMP关于变更控制的内容

第二百四十条　企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。

第二百四十一条　应当建立操作规程，规定原辅     料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。

第二百四十二条　变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。

第二百四十三条　与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。

第二百四十四条　改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。

第二百四十五条　变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。 

第二百四十六条　质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。 

变更控制的目的：

 保证产品生产的各个环节的相关变更被及时有效的运行、批准、回顾和记录，以确保：

质量安全有效，并且符合注册标准

应满足所有的法律、法规

产品适用于预定的用途

产品或设施的生命周期里所有变更应能有效追溯

变更涉及的质量、经营、安全环境与健康可能引发的风险进行了评估和管理

偏差处理

偏差

  ——与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。

偏差管理

  ——对生产或检验过程中出现的或可能存在的影响产品质量的偏差的处理程序。

新修订的GMP关于偏差管理的内容

第二百四十七条　各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。 

第二百四十八条　企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。

第二百四十九条　任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。 

第二百五十条　任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。　　企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。 

第二百五十一条　质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。

偏差调查的必要性

对在生产过程中发生的偏差、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是GMP质量管理制度的一个重要方面，应对偏差进行彻底调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪。

偏差处理的原则

任何人员必须按照已经批准的文件进行管理和操作。

出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行。

严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私自进行偏差处理的情况。

偏差的分类1

根据偏差管理的范围分类

 ——实验室和非实验室偏差

 A.实验室偏差——任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差。

包括取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程等问题引起的偏差。

B.非实验室偏差——在排除实验室偏差以外的由于其它任何因素所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。

其又可分为：

——非生产工艺偏差：因操作工未按程序操作、设备故障、生产环境或错误投料等原因所引起的偏差。

——生产工艺偏差：因工艺本身缺陷引起的偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。

实验室偏差与生产偏差的关系

因实验室检验结果异常易于发现

——当发现检验结果异常时，应首先开展实验室内部的偏差调查

——当检验结果异常可能不是实验室原因产生时，在实验室调查的任何阶段，均可启动生产偏差调查，以尽可能减少生产偏差所造成的影响。

纠正措施与预防措施CAPA

纠正预防措施的目的：

一个系统的、标准的、有效的CAPA可以保证：

偏差，不符合性、缺陷或其它不期望的情况不再出现，或被永久纠正

防止已识别的潜在风险再次发生

减少由于已知的问题和严重事件引起的召回事件

满足法规要求

减少审计过程中的发现项

提高一次合格率

使生产过程更严格、持续性更好，提高客户满意度

对于不可能消除根本原因的缺陷降低风险

实施CAPA的职责

1. 企业所有员工 

正确理解纠正和预防措施(CAPA)规程的要求。

在不合格问题发生时，按要求采取适当的措施，并报告主管或直接领导。 

2. CAPA措施负责人 

应根据批准的计划，在规定期限内完成相应的整改措施。

定期检查计划的进展，直到所有的整改措施均已完成并最终得到质量管理人员的确认、批准。

因特殊原因，整改措施计划需要进行变更或延长时，在原计划完成日之前提出申请，并得到部门负责人、质量管理部负责人的批准。

3. 质量部 

负责建立和维护纠正和预防措施(CAPA)系统。

批准CAPA的执行。

确保CAPA的合理性、有效性和充分性。

批准CAPA的变更、包括完成期限的延长。 

跟踪CAPA实施进展情况。 

4. 企业质量责任人 

批准涉及产品召回、药品监督管理部门检查发现等风险级别较高问题的整改措施。