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2013年8月20日讯 /生物谷BIOON/--一项刊登在PNAS杂志上的最新研究显示，铜似乎是触发阿尔茨海默氏疾病发生和促进阿尔茨海默氏病发展的主要环境因子之一。具体来说：铜能防止有毒蛋白的清除，加速有毒蛋白在大脑的积累。 罗切斯特大学医学中心（URMC）系的转化神经医学中心Rashid Deane博士说，很显然，随着时间的推移，铜的累积效应损害大脑去除β淀粉样蛋白的系统。结果导致蛋白在大脑中积累，形成斑块，后者是阿尔茨海默氏病的标志之一。 在日常食品供应中，铜是无处不存在的。输送水的铜管、营养补充剂和某些食物如红肉、贝类、坚果和很多水果和蔬菜都含有铜。铜在神经传导、骨生长、结缔组织形成和激素分泌中扮演一个重要的和有益的作用。 然而，新的研究表明，铜也可以在大脑中积累，导致血脑屏障（本系统用于控制物质进入和退出的大脑）功能损失，导致有毒蛋白质β淀粉样蛋白的积累。 使用小鼠和人类大脑细胞，Deane和他的同事们进行了一系列的实验，已经查明了铜加快阿尔茨海默氏症的病理分子机制。 正常情况下，脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）将β淀粉样蛋白从大脑中去除，这些蛋白质（位于毛细血管的细胞壁上）绑定脑组织中β淀粉样蛋白，并“护送”他们进入血管，然后移除出大脑。 该研究小组，给予正常小鼠超过三个月周期的铜，所给予的铜的量是非常低的，相当于人在一个正常饮食消耗下所获取的量。研究人员发现，铜进入血液系统，在给大脑供应血液的血管中特别是在毛细血管的细胞壁上累积。毛细血管是大脑防御系统的一个重要组成部分，并帮助调节分子进入或移出脑组织。 在这种情况下，毛细管细胞防止铜进入大脑。然而，随着时间的推移，该金属可以积累在这些细胞中积累，产生毒性作用。研究人员指出，通铜过氧化过程打乱LRP1的功能，反过来，抑制β淀粉样蛋白在大脑中的去除。在小鼠和人类的大脑细胞，他们都观察到了这种现象。 然后，研究人员接着铜暴露对阿尔茨海默氏症小鼠模型的影响。在这些小鼠中，构筑血脑屏障的细胞变得 “渗漏”，允许毒性元素如铜不受阻碍地进入脑组织。 他们还观察到铜刺激神经元的活动，增加β淀粉样蛋白的生产。铜亦与β淀粉样蛋白结合在一起，形成更大的蛋白络合物，大脑的“废物处理系统”无法清除这种大分子。此外，研究人员观察到，铜还引起脑组织发炎，这可能会进一步促进血脑屏障的破坏，导致阿尔茨海默氏症相关毒素的积累。 然而，由于金属对体内的许多其他功能是必不可少的，研究人员说，必须谨慎对待这些结果。（生物谷Bioon.com） Low levels of copper disrupt brain amyloid- homeostasis by altering its production and clearance Itender Singha, et al. Whereas amyloid-β (Aβ) accumulates in the brain of normal animals dosed with low levels of copper (Cu), the mechanism is not completely known. Cu could contribute to Aβ accumulation by altering its clearance and/or its production. Because Cu homeostasis is altered in transgenic mice overexpressing Aβ precursor protein (APP), the objective of this study was to elucidate the mechanism of Cu-induced Aβ accumulation in brains of normal mice and then to explore Cu’s effects in a mouse model of Alzheimer’s disease. In aging mice, accumulation of Cu in brain capillaries was associated with its reduction in low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1), an Aβ transporter, and higher brain Aβ levels. These effects were reproduced by chronic dosing with low levels of Cu via drinking water without changes in Aβ synthesis or degradation. In human brain endothelial cells, Cu, at its normal labile levels, caused LRP1-specific down-regulation by inducing its nitrotyrosination and subsequent proteosomal-dependent degradation due in part to Cu/cellular prion protein/LRP1 interaction. In APPsw/0 mice, Cu not only down-regulated LRP1 in brain capillaries but also increased Aβ production and neuroinflammation because Cu accumulated in brain capillaries and, unlike in control mice, in the parenchyma. Thus, we have demonstrated that Cu’s effect on brain Aβ homeostasis depends on whether it is accumulated in the capillaries or in the parenchyma. These findings should provide unique insights into preventative and/or therapeutic approaches to control neurotoxic Aβ levels in the aging brain. 
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