长城会｜浅析匹伐他汀与糖代谢异常

他汀类药物（statins）是肝脏合成胆固醇的限速酶-HMG-CoA还原酶抑制剂，能有效的降低总胆固醇（Tch）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-Ch），是目前全球应用最广泛的调脂药物，代表性药物有阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀等。他汀类药物减少心肌梗死、卒中、心血管死亡风险达25%～30%，是糖尿病和非糖尿病患者心血管疾病一级及二级预防的基石。

► 杨国庆

撰写 | 杨国庆（解放军总医院 ）

疑问：他汀类药物可导致新发糖尿病的报道

近10年来，有关他汀类药物可导致新发糖尿病的报道引起人们对他汀类药物临床应用的担忧。2003年HPS（辛伐他汀）、2004年ASCOT-LIA（阿托伐他汀）、2007年CORONA（瑞舒伐他汀）和2008年JUPTTER（瑞舒伐他汀）研究发现，在非糖尿病人群中应用他汀类治疗后新发糖尿病的风险分别增加14%、15%、14%和25%。2010年Lancet杂志上发表的一篇meta分析显示，不同他汀类药物如阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀和瑞舒伐他汀等新发糖尿病的发生风险并不相同。2014年JACC发表1篇针对TNT、IDEAL和SPARCL研究再分析评价他汀潜在新发糖尿病风险，结果显示他汀类药物使用增加新发糖尿病风险的强度依赖于他汀种类、剂量或个体自身的糖尿病易患因素。Takano等在2型糖尿病患者中观察到，阿托伐他汀有使血糖升高的趋势。2010年Koh等1个小样本的随机双盲研究表明，阿托伐他汀10、20、40和80 mg治疗2个月后，HbA1c分别较基线升高2%、5%、5%和5%，空腹胰岛素升高25%、42%、31%和45%。表明他汀类药物不仅增加非糖尿病人群新发糖尿病的发生风险，还可能影响糖尿病患者的血糖控制。目前他汀类药物影响糖代谢机制尚不清楚，但不同种类、不同剂量、不同人群（糖尿病危险因素）的他汀类药物对糖代谢影响可能不同。

选择：匹伐他汀的应用

匹伐他汀是第3代他汀类药物，最早于2003年在日本上市，2008年华润双鹤在国内最早上市。日本的一项研究显示匹伐他汀每日1 mg、2 mg和4 mg分别降低LDL-C达34％、42％和47％；而欧洲一项更大样本的研究显示匹伐他汀2 mg和4 mg降低LDL-C分别达到38％和45％。同时Sasaki等开展的一项比较匹伐他汀2 mg和阿托伐他汀10 mg升高HDL-C效应的随机临床研究中，匹伐他汀升高HDL-C和载脂蛋白（Apo）A-I的作用明显优于阿托伐他汀。Saito和Nak aya等的研究显示匹伐他汀2 mg治疗12周或4 mg治疗8周可以降低T G达23%和42%，这些研究充分显示匹伐他汀对脂质谱具有全面改善作用。糖尿病及代谢综合症患者其血脂异常常表现为TG升高及HDL-C降低，因此他汀用于2型糖尿病心血管事件的一级和二级预防时选用匹伐他汀使LDL-C达标的同时降低了TG及升高HDL-C，可能有更大获益。

2016年欧洲药监局（EMA）对于匹伐他汀的说明书进行了更新，指出“无论是上市后研究或者前瞻性研究中，没有确切证据表明匹伐他汀会增加新发糖尿病的风险”。这一修改的依据主要是基于一项2015年6月发表在Atherosclerosis 杂志上的荟萃分析结果。该荟萃分析纳入了匹伐他汀15项随机、安慰剂或其他他汀对照、平行、临床试验（n=4815），结果表明匹伐他汀对空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）和新发糖尿病的影响与对照组无差异，因此得出结论：与安慰剂或其他他汀类药物相比，匹伐他汀对糖代谢和糖尿病进展无不利影响。另一项来自日本的多中心、开放、随机对照研究——J-PREDICT研究是目前国际上首次以评价他汀类药物对新发糖尿病影响作为主要终点的研究。研究共纳入1269例糖耐量异常（IGT）患者，随机给予单独生活方式干预和生活方式联合匹伐他汀1~2 mg/d治疗，结果发现匹伐他汀可减少糖耐量异常患者未来发展为糖尿病的发生风险。

在糖尿病患者中，匹伐他汀并不影响其血糖控制。Toshihide等给予79例2型糖尿病合并高胆固醇血症患者匹伐他汀1 mg/d或2 mg/d干预8周后，发现匹伐他汀显著降低LDL胆固醇水平，但空腹血糖（8.20±2.71 mmol/L与8.27±2.10 mmol/L）和HbA1c（7.25±1.60%与7.27±1.47%）的改变差异无统计学意义。国内毛勇等的研究中给予55例伴高胆固醇血症的2型糖尿病匹伐他汀治疗12周后发现，治疗前后患者空腹血糖和HbA1c也无显著改变。CHIBA研究亚组分析显示在糖尿病人群，阿托伐他汀10 mg/ d（n=22）显著增加HbA1c，但匹伐他汀2 mg/d（n=23）对空腹血糖、HbA-1C、胰岛素、糖化白蛋白或HOMA-R水平无影响。武汉大学吴青青等荟萃分析了5篇国内文献和1篇英文文献，纳入1322例伴血脂异常的2型糖尿病患者，结果显示匹伐他汀对空腹血糖和HbA1c无明显影响，而阿托伐他汀则显著增加糖尿病患者的空腹血糖和HbA1c。日本的LIVES研究表明，在糖尿病患者亚组中，使用匹伐他汀1~4 mg/d治疗2年后，HbA1c下降了0.28%，与基线相比，差异有统计学意义。表明匹伐他汀对血糖的控制可能有益。

探讨：匹伐他汀的机制研究

同为他汀类药物，匹伐他汀不增加新发糖尿病发生风险，不影响甚至有一定程度改善糖尿病患者血糖控制的机制可能有：（1）匹伐他汀作为新型超级他汀，极少影响细胞色素P450同工酶，因此不会影响合并糖尿病患者的血糖；（2）Preiss等研究显示,匹伐他汀（100 ng/ml）对细胞摄取葡萄糖没有影响；而阿托伐他汀（1 ng/ml）则显著降低细胞对葡萄糖摄取率；（3）匹伐他汀可能改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗，一项研究报告匹伐他汀增加胰岛素抵抗KKAy大鼠腹膜内胰岛素的应答。在Tomoya等研究中，与阿托伐他汀相比，匹伐他汀治疗的2型糖尿病患者（n=31）的空腹血糖和HbA1c及HOMA-IR均明显改善；（4）有研究表明静脉内再造HDL（rHDL）治疗的2型糖尿病患者血浆葡萄糖降低和血浆胰岛素升高明显优于安慰剂。基础研究也显示人骨骼肌细胞培养中加入HDL和ApoA-1后，骨骼肌细胞葡萄糖摄取率显著升高，表明HDL可以改善胰岛素抵抗。而匹伐他汀则可以通过升高2型糖尿病患者HDL和Apo-A1水平间接增加胰岛素敏感性。

目前他汀类药物对糖尿病患者微血管并发症是否有益尚无定论。但Kimura等的多中心、随机、开放研究发现，在糖尿病肾病的早期阶段，治疗12个月后匹伐他汀比普伐他汀能更有效地减少尿蛋白（67.2% 与+14.5%，P=0.0040）。另有日本研究者发现，伴有微白蛋白尿的20例糖尿病患者随机给予匹伐他汀每日1mg或安慰剂治疗12个月，治疗组尿白蛋白排泄较基线显著下降（32与110 mcg/min），同时肾活检显示匹伐他汀似乎可减轻糖尿病性肾病患者的肾间质损伤。目前虽然没有确切的机制解释匹伐他汀的在糖尿病肾病中的保护作用，但已有研究显示匹伐他汀有抑制C反应蛋白诱导内皮细胞产生白介素8的作用，并且能够抑制由单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）刺激产生的单核细胞与内皮细胞的粘附作用，以及抑制纤溶酶原激活物抑制因子1（PAI-1）和组织因子（TF）的作用，表明匹伐他汀除有效调脂外还具有多效性作用，这可能部分解释其降低和延缓糖尿病微血管并发症及心脑血管疾病的发生的机制。

小结

总之，基于目前的证据显示，匹伐他汀作为新一代他汀类药物，不仅不增加新发糖尿病风险，可能还具有减轻胰岛素抵抗的作用，另外其抗动脉粥样硬化、抗炎和抗氧化作用提示其对于减少和延缓2型糖尿病的微血管和心脑血管并发症也有临床获益。因此，对于合并血脂异常的2型糖尿病及糖尿病前期人群，匹伐他汀应作为他汀类药物中的首选。

中华医学信息导报

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