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心力衰竭（心衰）属于临床危急重病症,是各原因引起的多数心脏病的最终转归。晚期心衰病人病死率高, 预后较差。据统计，左室射血分数小于 40%的病人1年的病死率在32%左右，5年病死率高达68%，心力衰竭已成为日益严重的公共健康问题。自21世纪后心力衰竭新药发展进入平台期, 直至2016年发表的一项大型随机、双盲、对照的Ⅲ期临床研究PARADIGM-HF发现一类很有前景的新药--血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(LCZ696),为心衰患者带来了新的希望，在对射血分数降低的心衰病人3期临床试验中发现的新药LCZ696在临床症状及远期预后方面均明显优于依那普利。LCZ696是脑啡肽酶－血管紧张素转化酶/血管紧张素受体双重抑制剂，该药能阻断AT1受体防止并利钠肽降解，因此推测LCZ696效果优于依那普利的原因可能是由于其抑制利钠肽在心衰病人中的降解。 心脏利钠肽是一类由心脏分泌的,在心肌受到牵张和容量负荷增加时释放的内源性肽类激素，参与血压、水电解质平衡的调节。利钠肽家族有4个成员：心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)、C型利钠肽(CNP) 和D型利钠肽(DNP)。ANP与BNP具有强烈的排钠、利尿、减血容和降血压作用；CNP虽可被心脏分泌，但主要来源于血管内皮细胞,发挥舒张血管(包括冠状动脉)的旁分泌作用；DNP也可舒张血管,促进尿钠排泄。目前已知的利钠肽家族成员受体有3种，即利钠肽A、B、C型受体(NPR-A、NPR-B、NPR-C)。其中NPR-A和NPR-B是介导利钠肽生物学效应的主要受体，二者均含有胞浆区鸟苷酸环化酶(guanylyl cyclase，GC)活动区和激酶同源区，故又称作GC-A、GC-B。NPR-C胞外区与两者同源，但不具有GC活性，主要通过受体介导的细胞内化和降解发挥作用，与利钠肽清除有关。NPR-B是CNP的特异性受体，与CNP亲和力最高。二者结合后，激活颗粒型GC，通过增加细胞内第二信使环鸟苷酸(cGMP)水平从而发挥其生物学作用。 研究发现慢性心衰患者血浆中CNP浓度升高，与心衰严重程度正相关，并随着肺动脉楔压的增高，心脏合成CNP增加。提示CNP通过自分泌/旁分泌方式，起到心脏保护性代偿作用。Taraz等发现扩张型心肌病和缺血性心肌病患者CNP及其蛋白转化酶均在心脏高表达，首次从mRNA水平探讨了CNP在心肌病中的生物学作用。研究发现心衰病人血浆cGMP浓度较正常高，我们研究显示外源性ANP治疗升高血浆cGMP浓度能力有限；BNP在正常和心衰组升高血浆cGMP的幅度相似；和ANP与BNP相反， CNP在心衰时升高cGMP的能力反而上升。Zakeri等通过检测急性失代偿性心衰患者CNP-22、CNP-53在尿和血浆中的浓度，首次证明尿CNP在急性失代偿性心衰预后中的意义高于尿肾损伤分子-1和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白。因此尿CNP-53有可能作为唯一病死率的预测指标。 既往的抗心衰药物治疗重点在控制心衰引起的间接影响，如神经内分泌激活（ACEI,ARB）、水肿(利尿剂)和肾功能等，此类药物作用较局限，且会引起低血压，脏器灌注不足和离子紊乱等不良反应。2016年发表于Circulation Heart Failure的心衰治疗原则中强调，新型抗心衰药物的治疗靶点应由外周系统重新回到对心脏本身的直接作用。传统的评价心功能的方法超声心动图由于受前后负荷影响较大，评估药物对心脏直接作用的最准确方法血流动力学产生的压力-容积环分析，该方法被证实能在不受系统前后负荷影响的情况下评估左室收缩力，是衡量心功能的金标准。我们研究团队通过对心衰犬进行压力-容积关系分析发现，ANP虽能改善心衰犬的整体血流动力学，但其对心肌收缩力有直接抑制作用，由于ANP的动脉扩张作用抵消了其对心肌收缩力和舒张功能的抑制作用，因而每搏输出量和舒张功能反而增强。我们以前也评估BNP在相同心衰犬对心衰静息和运动的治疗效果，发现心衰时运动负荷下外源性应用BNP治疗可防止运动负荷引起的收缩末期压力、左房平均压力和左室最小压力增加，但对左室收缩力无直接影响。因此ANP有改善舒张和负性肌力作用，而BNP对心衰无正性肌力作用，和ANP，BNP不同，CNP对心衰犬有直接的正性肌力作用，使左室最小压力、左室收缩末期容积和左室舒张时间常数减少，EES和运动时间增加，比ANP，BNP治疗心衰更有效果。以前认为长期应用负性肌力药物（如β受体阻断剂）可降低心脏耗氧量，恢复心肌对β受体敏感性。新近对负性肌力保护心脏这一治疗方向提出不同观点，即使在心衰晚期，心脏和其他脏器（如肝硬化、肾衰晚期）最大的不同在于其仍有大量功能健全的心肌储备。据报道在射血分数减少的晚期心衰病人中，其心脏仍有2/3以上无疤痕或疤痕透壁小于50%的健全存活心肌。因此，适当正性刺激心肌，动员其功能储备成为新的治疗方向。我们进一步在心衰大鼠模型中证实，CNP能改善左室和心肌细胞的收缩、舒张、细胞内钙调节和L型钙电流，提改善心衰心肌细胞功能。Dickery等也发现和正常心脏相反，心力衰竭时心脏中与CNP结合的NPR-B受体活性上调，发挥主导作用（70%），而与ANP、BNP结合的NPR-A受体活性较弱，同样揭示了应用CNP治疗心力衰竭的优势。 目前外源性应用CNP逐渐成为治疗心衰的新靶点，由Mayo Clinic研发的Cenderitide（CD-NP）由CNP和DNP组成，通过新方法对人类成熟CNP与曼巴蛇利钠肽进行融合，是双利钠肽受体激动剂。CNP降低前后负荷，改善心脏功能；而DNP作用于肾脏，发挥利钠尿功能。2015年Cenderitide应用于处于易损期且合并中度肾功能不全的心衰出院病人，目前已通过II期临床试验，其安全性和耐受性良好，临床前及首批人类研究都提示Cenderitide能够改善心衰患者的血流动力学参数及肾功能。2016年欧洲心脏病学年会（ESC）报道，CD-NP对心肾综合征病人也有潜在价值 相信随着研究的不断深入， CNP做为新型心衰治疗药物，会有更广阔的临床应用前景，为心衰的防治研究提供新方向。 作者：李为民 李天开 |
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