 临床简报：妊娠期糖尿病 妇产科医师临床管理指南 第137号 2013年8月 病例 女，34岁，既往体健，父母均患2型糖尿病。主因“停经36周，阴道流液1.5小时”入院。 患者平素月经规律，末次月经2016-6-18，预产期2017-3-25。孕期规律产检。早孕空腹血糖5.3mmol/L，孕期无多饮多食多尿等不适。孕24+周复查空腹血糖5.02mmol/L，行75g糖耐量试验5.04-10.50-8.84mmol/L，诊断为妊娠期糖尿病。 临床考量及建议(续) 14,假如这位GDM患者血糖仅轻度增高，需要处理吗？如何处理？ 答 在2009年，由Eunice Kennedy Shriver 国家儿童健康与人类发展协会母婴医疗网发起，针对轻度GDM患者进行了另外一项随机多中心研究(共涉及958名患者)。研究表明，一些主要的不良结局(胎死宫内、新生儿低血糖、脐血C肽水平的升高、产伤等)在治疗组与对照组中没有差异，但治疗组中，次要的不良结局(大于胎龄儿、新生儿出生体重超过4000g、新生儿脂肪含量)发生率明显下降，而且在治疗组中，剖宫产、肩难产及高血压疾病的发生率均有显著下降。基于上述研究结果，为了胎儿与母亲的健康，应对所有GDM患者进行营养干预，并在必要时进行药物治疗。 15,应如何对这位患者进行血糖监测？ 答 当GDM患者开始接受营养干预时，对其血糖的监测需同步开始。目前尚缺乏足够的试验数据来确定最佳的血糖监测频率。根据已有的数据，一般建议每日进行4次血糖监测，测空腹及三餐后1小时或2小时血糖。当患者通过饮食调整，血糖控制基本满意后，可适当降低血糖监测频率。 16,这位患者还用监测餐前血糖吗？ 答 对非妊娠期的成年糖尿病患者而言，临床上常用餐前血糖水平来指导治疗。而对GDM患者来说，与空腹及餐前血糖相比，餐后血糖的升高对巨大儿及某些新生儿不良预后有更好的预测价值。因而，仅根据空腹血糖水平并不能预计是否需药物治疗。在一项随机对照研究中，对以餐前血糖和以餐后血糖作为GDM监控指标进行疗效对比后发现，以餐后1小时血糖作为监控指标时，血糖控制更为满意，大于胎龄儿发生率降低，因头盆不称而进行剖宫产的比例减少[23]。 17,如果用餐后2小时血糖作为监测指标会改善临床结局吗？ 答 临床上可选用餐后1小时或2小时的血糖水平作为监测指标，迄今为止，尚没有证据表明以哪个时间点作为监测指标更为合理[24-26]。 18,餐后血糖控制在多少以下能减少巨大儿发生率？ 答 目前尚缺乏临床对照试验数据来确定满意的餐后血糖控制目标值。美国糖尿病学会及美国妇产科医师学会均推荐，为降低发生巨大儿的风险，应将餐后1小时血糖140mg/dl（7.8mmol/L）或餐后2小时血糖120mg/dl（6.7 mmol/L），作为血糖的控制目标值[11]。 19,哪些非药物治疗方法对控制这位孕妇血糖有效？ 答 对GDM孕妇进行营养干预的目标包括：血糖稳定在合理范围内、避免酮症、合理的孕期体重增长，并能满足胎儿生长发育的需求。美国糖尿病学会建议所有GDM孕妇应接受由注册营养师提供的营养咨询，并尽可能根据孕妇体重指数制定个体化的营养干预方案。 20,这位患者没有营养师怎么办？ 答 不是所有的医疗机构均配备有营养师。在这种情况下，产科医生可按营养的三大组成成分为患者提供建议：1）每日所需热量；2）碳水化合物摄入量；3）热量的分配。 21,应该如何建议该孕妇的碳水化合物摄入量？ 答 饮食中碳水化合物占50-60%时，通常会造成体重过度增长及餐后高血糖。因此，建议碳水化合物摄入量不超过总卡路里的33-40%，余下的热量可由摄入蛋白质(20%)和脂肪(40%)提供[27]。 22,有人建议用高蛋白低糖饮食，这位孕妇也可以用吗？ 答 一项涉及99名GDM孕妇的随机对照研究表明，低糖饮食方案与传统的高纤维饮食方案相比，在妊娠结局上无显著性差异[28]。根据上述结果并结合其他已有的试验数据可以看出，复合碳水化合物，因其不易造成餐后血糖的显著升高，可能优于单一碳水化合物[29]。临床上，建议摄入三餐及2-3次加餐，以降低餐后血糖的大幅波动。 23,平时我们鼓励糖尿病人多运动，这位患者也需要吗？ 答 尽管已有多个随机对照试验，证实运动及生活方式调整对非孕期成年糖尿病患者的治疗作用；但针对GDM患者的试验数据有限，且样本量少，无法证实运动对GDM患者血糖控制的积极意义[30-32]。对非孕期成年糖尿病患者而言，运动，尤其是高强度运动，可增加肌肉含量并增加组织对胰岛素的敏感性。对超重或肥胖的GDM患者而言，运动还可能帮助控制血糖及降低体重。因此，建议将中等强度的运动作为妊娠期糖尿病患者治疗方案的一部分[11]。 24,何时需要给GDM孕妇进行药物治疗？哪些药物有效？一线药物为何种药？ 答 当饮食及运动干预无法将血糖控制在满意的范围内时，建议增加药物治疗。然而，一项系统性回顾发现，尚没有足够证据可确定当血糖达到何种水平时需加用药物治疗[33]。当用药物治疗时，胰岛素及口服降糖药的疗效相当，均可作为一线用药。而传统上，当饮食控制血糖不满意时，通常将胰岛素治疗作为标准的治疗方案。 25,胰岛素能通过胎盘吗？何时开始用？如何用？ 答 胰岛素不通过胎盘，并可以精细地调控糖代谢，因而传统治疗中，当饮食控制血糖不满意时，如空腹血糖持续超过95mg/dl (5.3 mmol/L)、餐后1小时血糖持续达到或超过140mg/dl (7.8mmol/L)、或餐后2小时血糖持续达到或超过120mg/dl (6.7mmol/L)时，常加用胰岛素进行血糖调节。上述血糖阈值主要是从管理孕前患有糖尿病孕妇的孕期血糖控制标准引申而来。应用胰岛素时，标准的起始剂量为每天0.7-1.0U/Kg，分为几次应用。除起始剂量外，后续胰岛素方案的调整需根据每天特定时间血糖监测的结果来进行。 26,选择何种胰岛素？ 答 对空腹及餐后血糖水平均超过上述阈值的患者，可同时使用中效胰岛素及短效胰岛素，或使用两者的预混制剂。胰岛素类似物，如赖脯胰岛素和门冬胰岛素，也已被应用于GDM的治疗，其同样不通过胎盘。赖脯胰岛素的起效时间较普通胰岛素短，可用于控制餐后血糖水平(表2)。  27,孕期可以用的口服降糖药有哪些？ 答 尽管美国食品药品监督管理局尚未将GDM作为其适应证，口服类糖尿病治疗药物(如格列苯脲和二甲双胍)已逐渐被应用于GDM患者。格列苯脲属磺酰脲类，可结合于胰腺β细胞的三磷酸腺苷的钙离子通道受体，增加胰岛素分泌，并增加外周组织对胰岛素的敏感性。对磺胺类药物过敏的患者禁用格列苯脲。二甲双胍为双胍类药物，可抑制肝糖异生及葡萄糖吸收，并增加葡萄糖在外周组织的吸收。参照现有的关于口服降糖药物的随机对照研究及数个观察性研究结果来看，口服降糖药物与注射胰岛素在降糖效果上无实质性差异。一项荟萃分析显示，目前尚没有一致性的证据可以证明口服降糖药相比于注射胰岛素会增加任何急性或短期的母儿不良事件的发生率[34]。因而，口服降糖药与注射胰岛素均可用于GDM的治疗。 28,哪种口服降糖药好？ 答 三项关于格列苯脲与胰岛素疗效比较的研究，均未发现二者间有显著差异[35-37]。有数个观察性研究发现，使用格列苯脲有助于改善母儿预后，其中约20-40%的GDM患者需加用胰岛素[38-42]。尽管药代动力学研究推荐，为确保疗效，格列苯脲在孕期用量应达到每日30mg，但通常临床中的起始用量为每日2.5-20mg，并分次服用[43]。最初，二甲双胍主要被应用于孕前糖尿病患者、多囊卵巢综合征及不孕患者。对于孕前糖尿病患者，孕期通常会在持续使用二甲双胍的同时，酌情叠加胰岛素治疗。基于目前有限的证据，二甲双胍可降低多囊卵巢综合征患者早期流产的发生率，因而建议这类患者于孕早期持续口服二甲双胍[44]。 29,用胰岛素好？还是用口服降糖药好？ 答 在一项大规模临床研究中，751名GDM孕妇被随机分配至二甲双胍治疗组(必要时叠加使用胰岛素)和单纯胰岛素治疗组。两组患者在综合胎儿不良预后(新生儿低血糖、呼吸窘迫、需接受光疗、产伤、早产及低Apgar评分)的发生率没有显著差异[45]。在二甲双胍治疗组中，约一半的患者需叠加使用胰岛素控制血糖[46]。另一项随机对照研究发现，对GDM的治疗中，格列苯脲的控糖效果优于二甲双胍。此项研究中，二甲双胍治疗组中需加用胰岛素的患者占35%，而格列苯脲组仅为16%。 30,GDM孕妇用格列苯脲安全吗？ 答 尽管一项临床试验显示，接受过格列苯脲治疗的孕妇，其脐血中并未检测到格列苯脲成分，但口服降糖药物在孕期使用的安全性仍然备受关注[35]，也确有关于格列苯脲可通过胎盘的报道[43]。关于这个问题，理论上的顾虑包括新生儿的远期葡萄糖代谢是否会受到母体孕期应用格列苯脲的影响；另外，目前尚不明确孕期使用格列苯脲是否会影响GDM在未来发展成为2型糖尿病的进程。尽管目前的研究结果没有发现口服降糖药物对母婴健康有任何短期的不良影响，但其长期影响还需要进一步的研究。这意味着应该在开始給GDM孕妇口服降糖药物治疗时提供咨询服务。 31,要对这位妊娠期糖尿病患者进行胎儿评估吗？ 答 孕前糖尿病患者需产前胎儿评估。由于孕前糖尿病患者胎死宫内发生率的增加与其血糖控制不佳有关，由此推论，血糖控制不佳的GDM患者同样存在这种风险。对血糖控制不佳的妊娠期糖尿病患者，增加对胎儿的评估也许是有好处的。血糖控制满意的GDM患者是否需进行胎儿评估，目前尚没有一致意见。可根据当地医疗情况，决定产前胎儿评估的方法及检查的频率。 32,这位妊娠期糖尿病患者应该等待自然临产？还是择期引产或者剖宫产终止妊娠？ 答 对血糖控制良好且无其他合并症的孕妇，可选择继续待产。多数情况下，通过医学干预血糖控制良好的孕妇，无需于妊娠39周前终止妊娠。一项随机对照研究，将使用胰岛素治疗且血糖控制满意、估计胎儿体重与孕周相符的GDM患者，随机分配至孕38周引产组及期待组，两组患者的剖宫产率无显著性差异[47]。然而，在引产组中，大于胎龄儿的发生率较低。在一项多时间系列队列研究中，对使用胰岛素治疗的GDM患者，于妊娠38-39周进行人工引产，与既往继续妊娠的同类患者进行比较[48]，两者在巨大儿发生率及剖宫产率上无显著差异，但肩难产在继续妊娠至孕40周之后的患者中发生率为10%，在孕38-39周引产的患者中发生率仅为1.4%。尽管该项研究具有说服力，但这些数据还没有被其它研究确认，因此有别于对血糖控制满意的孕前糖尿病患者在孕39-40周之间终止妊娠的推荐，对依靠饮食运动或药物控制血糖满意的GDM患者，尚没有基于循证医学的建议[49]。 该例妊娠期糖尿病患者糖化血红蛋白是5.6%，胎膜早破入院后自然临产，于次日阴道分娩。 33,如何掌握GDM孕妇剖宫产和阴道产的指征和平衡？ 答 目前尚缺乏足够的数据支持对可疑巨大儿的患者应通过剖宫产来降低产伤的发生率。巨大儿在GDM患者中更为常见，而在出生体重相同的情况下，肩难产也更容易发生在GDM患者的新生儿中[50、51]。因而，建议产科医生通过超声测量或产科检查，于孕晚期对GDM患者进行胎儿发育情况的评估，以便在分娩前识别巨大儿。据估计，当预计胎儿体重超过4500g时，每进行588例剖宫产可避免1例永久性臂丛神经损伤的发生；而当预计胎儿体重超过4000g时，需进行962例[52]。基于已有的证据，尚不能完全确定与孕前糖尿病患者相比，当GDM患者的胎儿体重达到某一特定数值时进行择期剖宫产会带来同样的益处。然而，对GDM患者来说，当估计其胎儿体重达到或超过4500g时，仍可酌情给出择期剖宫产的建议。 这个产妇糖化血红蛋白是5.6%、胎膜早破后入院自然临产，于次日阴道分娩一女活婴。新生儿体重3500g，Apgar评分一分钟、五分钟均10分，产后出血不多。临床处理符合预想的结果。 34,这位病人应如何进行产后随诊？ 答 尽管多数GDM患者的葡萄糖耐量异常会于产后消失，但在产后随诊中发现，约有1/3的GDM患者仍会被诊断为糖尿病或糖耐量异常；据估计，约15-50%的GDM患者在未来会发展为2型糖尿病[53-57]。因此，所有GDM患者需在产后6-12周进行血糖检测，以尽早发现糖尿病、空腹血糖异常及糖耐量异常(IGT)的患者(图1)。相比于没有GDM病史的女性，有GDM病史的女性发生2型糖尿病的风险增加7倍[58]。空腹血浆葡萄糖水平检测或75g葡萄糖2小时OGTT试验均可用于产后检测。虽然空腹血糖易于测定，但其对其他糖耐量异常疾病的敏感性不够，而OGTT试验可以诊断出空腹血糖异常及糖耐量异常。因此，第五届国际妊娠期糖尿病大会建议，应于产后6-12周对GDM患者进行75g葡萄糖2小时OGTT试验[59]。 该产妇产后2日复查空腹血糖4.5mmol/L，还需要在产后6-12周做 75g葡萄糖2小时OGTT试验。  35,如果她产后复查确诊了空腹血糖异常或糖耐量异常甚至糖尿病，需要治疗吗？ 答 对空腹血糖异常、糖耐量异常及糖尿病患者均应进行相应治疗。前两类患者应进行生活方式调整，必要时接受药物治疗以降低未来发展为糖尿病的风险。美国糖尿病学会建议对有GDM病史且产后血糖筛查正常的妇女，至少每3年进行1次糖尿病筛查[12]。 36,这位产妇如果有意愿再孕，我们应该怎样指导？ 答 对于有再次妊娠意愿的GDM患者，应增加筛查频率，以期在孕前发现糖代谢异常，并在孕前进行血糖调控[59]。需提醒GDM患者主动向医务人员提供相关病史及血糖检测需求。 病例(续) 患者收入院给予饮食营养干预及运动疗法，控制血糖满意后出院。此后定期检测血糖满意，尿酮体阴性。孕32周超声提示羊水偏多，羊水指数20.5cm，予动态观察。入院前1.5小时无诱因阴道流液，色清亮，无明显腹部发紧等，胎动正常。急诊以“1.胎膜早破 2.宫内孕36周 孕2产1 头位 3. 妊娠期糖尿病”收入院。 患者入院后检测糖化血红蛋白为5.6%，破膜当日自然临产，产程顺利，监测血糖正常，于次日阴道分娩一女活婴，新生儿体重3500g，Apgar评分一分钟、五分钟均10分，产后出血不多。产后2日复查空腹血糖4.5mmol/L。 诊疗建议及结论汇总 A级结论 基于优质的且一致性良好的科学证据 ● GDM患者一经诊断，均需开始营养干预，并在必要时加用药物治疗以改善母儿结局。 ● 当需加用药物治疗时，胰岛素与口服降糖药物疗效相当，均可作为一线用药。 B级结论 基于有限的或一致性稍差的科学证据 ● 需对所有妊娠妇女进行GDM筛查，可通过病史采集、分析临床高危因素或通过实验室血糖水平检测来实现。 ● 当估计胎儿体重达到或超过4500g时，可酌情建议GDM患者择期行剖宫产术终止妊娠。 C级结论 主要基于共识和专家观点 ● 在没有明确证据证明1小时血糖筛查试验的阈值应为135mg/dl (7.5mmol/L) 还是140mg/dl (7.8 mmol/L) 时，医疗机构可根据本地区GDM发病率，自选其一作为本机构GDM筛查的诊断阈值。 ● 由于缺乏足够的对比试验数据，无法确定3小时OGTT试验的两套诊断标准(Carpenter及Coustan的血浆或血清葡萄糖水平诊断标准及National Diabetes Data Group的血浆葡萄糖水平诊断标准)哪套更为合理。但为达到诊治的标准化，医疗机构可自选其一并持续使用。 ● 当GDM患者开始接受营养干预时，需开始对其血糖进行严密监测以保证血糖控制在满意的范围内。 ● 血糖控制满意且无其他并发症的GDM患者，不必提前终止妊娠。多数情况下，接受药物治疗且血糖控制满意的GDM患者，也不需要在孕39周前终止妊娠。 ● 建议对所有GDM患者在产后6-12周进行筛查，以发现空腹血糖异常、糖耐量异常及糖尿病的患者。对这部分患者需开始预防性治疗。美国糖尿病学会建议对有GDM病史且产后血糖筛查正常的妇女，至少每3年进行1次糖尿病筛查。 完 参考资料 21 Crowther CA, Hiller JE, Moss JR, McPhee AJ, Jeffries WS, Robinson JS. 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