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妊娠合并糖尿病不仅会导致多种不良母儿结局，而且还严重危害母儿远期健康，如何开展妊娠合并糖尿病患者围孕期的科学化管理已经成为母胎医学研究领域的热门话题。 / 一 / 妊娠合并糖尿病发病率增加 对产科临床的挑战 妊娠合并糖尿病包括妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）和糖尿病合并妊娠（pregestational diabetes mellitus，PGDM）两大类型。 妊娠合并糖尿病是目前最常见的产科合并症，其发生率随着筛查策略和诊断标准的变迁呈现变化与波动，这种变化与波动也会受地区、种族、生活方式和饮食习惯的影响，但总体的发生率呈上升趋势［1］。 （一）GDM诊断标准的变迁 自1964年O'Sullivan建立了第一个GDM诊断标准至今已56年有余，期间对于妊娠合并糖尿病的筛查策略一直被关注着，目前被广为接受的GDM筛查标准是来自2010年国际妊娠与糖尿病研究组（International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups，IADPSG）根据2008年高血糖与妊娠不良结局（hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes，HAPO）的研究制定的GDM新诊断标准［2-3］，由于轻度高血糖可以造成母儿不良结局的风险增加，该诊断标准采用了较以往的GDM诊断标准更低的诊断阈值。 根据IADPSG诊断标准，2013年我国多中心、大数据的临床研究结果显示，GDM的发病率高达17.5%［4］，意味着临床上需要更多的医疗资源去管理这些患者。 （二）糖尿病合并妊娠患者明显增加 糖尿病是世界范围内常见的一种严重威胁人类生命健康的慢性疾病。据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）估计，2017年各型糖尿病患者（20～79岁）共计4.25亿［5］，2019年的统计表明该人群已增加到4.63亿，如果不采取有效的措施，至2030年全球糖尿病人数将增加到5.78亿［6］。 在这些糖尿病的人群中不乏生育年龄的女性，随着我国二孩政策的实施和生育观念的改变，高龄、超重和肥胖产妇的增加，预计妊娠合并糖尿病的发病率会呈明显的上升趋势，糖尿病合并妊娠与GDM相比病情更复杂，病程长的孕妇往往会伴发各种慢性并发症，母儿的不良结局会更加严重，明显增加妊娠期间的管理难度。 / 二 / 妊娠合并糖尿病 规范管理的水平有待提升 妊娠合并糖尿病对母儿的影响及其程度取决于糖尿病病情及血糖控制水平，若孕期管理不当，则会导致羊水过多、早产、巨大儿、难产、产伤、剖宫产、胎儿生长受限、胎儿窘迫、胎死宫内以及新生儿呼吸窘迫综合征和新生儿低血糖等不良妊娠结局，从长期影响来看，有GDM史的女性将来发生肥胖、糖尿病和心血管疾病风险也明显增加，GDM患者的子代发展为2型糖尿病、肥胖、代谢综合征的风险也明显增加，严重威胁母儿健康［7-9］。 （一）孕前咨询及血糖管理亟需加强 随着我国孕期保健指南的指导推广和妊娠期糖尿病筛查策略的普及，在早孕期建档行产前检查（简称“产检”）的孕妇中可检出越来越多的孕前糖尿病患者，检出率的增高为后续管理提供了干预的机遇，但也有不少高血糖患者是在胎儿发育的关键敏感期检出的，增加了胎儿出生缺陷的检出率。 理想的状态是所有计划妊娠的妇女，尤其是患有糖尿病或有GDM高危因素者，在妊娠前主动进行咨询及血糖评估，一旦发现异常应及时干预（包括药物和生活方式），在血糖控制和各器官功能状态良好的情况下计划妊娠，以取得良好的母儿结局。但目前存在的困惑有以下几个方面。 1.生育年龄女性的保健意识淡漠： 并不是所有生育年龄的女性尤其是高龄妇女均了解自身的代谢状况，以至于妊娠后常规产检时才发现有血糖异常的情况。 2.健康知识不足： 临床上糖尿病患者的健康知识不足，非计划妊娠并不少见，意外受孕后才到专科检查。 3.多学科协调沟通机制不健全： 糖尿病患者非孕期往往在内分泌科就诊，计划妊娠前如果能实行包括内分泌、心血管、产科、眼科、营养科等多学科会诊，全面评估患者病情，及时调整药物、膳食、运动以及合适的受孕时机指导，可以明显减少出生缺陷和妊娠期并发症的风险。但在目前的临床实践中，应该由哪个专科来主导多学科会诊还是不明确的，同时也不是这些专科的医生都能给患者以全面正确的指导，因此建立行之有效的多学科会诊非常必要。 4.医患掌握的信息量不平衡： 专业团队有科学的资讯但往往无暇去宣传，且医生端获得的专业知识亦有参差；患者端的信息更加零散和缺乏科学性，因此如何在权威性的公共媒体加大健康宣教力度和普及相关专业知识，也是大家面临的挑战之一。 （二）加强孕期糖代谢异常高危人群的早期识别能力 2019年加拿大妇产科学会（The Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada，SOGC）指南提及，年龄＞35岁、肥胖［体重指数(body mass index，BMI)＞30kg/m2］、种族（土著、非洲、亚洲、西班牙、南亚）、糖尿病家族史、多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）、黑棘皮病、皮质类固醇的使用、GDM史或巨大儿分娩史是GDM的高危因素［10］。 2018年美国妇产科医师学会（American College of Obstetrics and Gynecology，ACOG）指南指出，肥胖或超重、缺乏体能运动、高危种族（亚裔美国人、非裔美国人等）、巨大儿分娩史、GDM史、高血压、高密度脂蛋白＜0.9mmol/L、甘油三酯＞2.82mmol/L、糖化血红蛋白（HbA1c）≥5.7%、糖耐量减低或空腹血糖受损、PCOS等是GDM的高危因素［11］。 2015年美国国立卫生保健研究院（The National Institute for Health and Care Excellence，NICE）指南指出，GDM的高危因素包括BMI≥30kg/m2，巨大儿史（≥4500g），GDM史，糖尿病家族史（尤其是直系亲属）或高危种族［12］。 2014年我国妊娠合并糖尿病诊治指南中明确提出，高龄、肥胖、一级亲属患2型糖尿病、巨大儿分娩史及GDM史、PCOS、妊娠早期空腹尿糖反复阳性等是GDM的高危因素［13］。其中肥胖是GDM的重要危险因素，脂肪组织代谢十分活跃且其中胰岛素受体含量低，可导致相对胰岛素不足，机体对胰岛素敏感性减弱，形成胰岛素抵抗［14］。另外GDM的发生与孕前肥胖及孕期体重增加也有一定的相关性［15］。 2017年一项关于15家大型医院的调查研究指出，孕妇年龄、孕前高BMI、糖尿病家族史、巨大儿分娩史也是PGDM的高危因素［16］。 Lee等［17］在2018年发表的荟萃分析中归纳了各危险因素，如GDM病史、巨大儿分娩史、BMI≥25kg/m2、妊娠高血压、糖尿病家族史、PCOS等作用于GDM发生的优势比，为临床工作中详细询问病史、早期进行糖脂代谢的相关检查、能提升GDM高危人群的早期识别能力和及时干预提供了非常有价值的信息。 （三）强化孕期血糖管理目标的认知 妊娠合并糖尿病对母儿的影响取决于孕期血糖控制水平和糖尿病的病情。 2020年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）指南的亮点之一就是将PGDM与GDM孕妇孕期血糖控制目标归二为一，且表明早孕期控制HbA1c＜6%～6.5%，中晚孕期HbA1c＜6%，可使胎儿不良事件发生率最低；夜间、空腹、餐后1h和2h血糖的标准，分别是3.3、5.3、7.8和6.7mmol/L［18］。 而2014年我国指南中提出GDM和PGDM的标准有所不同，GDM患者HbA1c＜5.5%，PGDM患者HbA1c＜6.0%；GDM的夜间、空腹、餐后1h和2h血糖的控制标准与2020年ADA的标准是一致的，但PGDM控制的标准为夜间和空腹血糖在3.3～5.6mmol/L，餐后血糖在5.6～7.1mmol/L［13］。 （四）把握好高血糖孕妇的分娩时机 妊娠合并糖尿病患者的分娩时机取决于临床上的母婴因素，如血糖水平、母儿并发症、不良孕产史及潜在的不良后果风险，但具体的分娩时机一直是临床上关注的热点，且争议较大。 我国2014年妊娠合并糖尿病诊治指南明确了GDM患者分娩时机：血糖控制不佳、有血管并发症或不良孕产史者应及时收入院观察，根据病情决定终止妊娠时机；在血糖控制良好且无母儿并发症前提下，无需胰岛素治疗的GDM孕妇可期待妊娠至40周；PGDM及胰岛素治疗的GDM孕妇，在妊娠39周后可终止妊娠［13］。 2018年ACOG指南指出，对于血糖控制良好且没有并发症的孕妇，可在39～39+6周终止妊娠；对血糖控制不佳、有血管并发症或死胎史的孕妇，可在36～38+6周终止妊娠［11］。 2016年SOGC指南推荐，应根据血糖控制情况和其他合并症因素共同决定是否在妊娠38～40周选择性引产［19］，而2019年SOGC的指南更新为饮食控制的GDM者不应迟于40周分娩，应用胰岛素治疗者应在39周考虑引产［10］。 国内外大量文献都支持GDM妊娠妇女在孕38～40周之间分娩可得到良好新生儿结局的观点。 国际GDM患者管理会议上临床医生发表的一项调查发现，仅通过饮食控制的GDM患者，10％在38周分娩，14％在39周分娩，57％在40周分娩，16％在41周分娩；需要通过药物控制的GDM患者，28％在38周分娩，46％在39周分娩，19％在40周分娩［20］。 2020年中华医学会在妊娠并发症和合并症终止妊娠时机的专家共识中提出，血糖控制良好且无母儿并发症时，无需胰岛素的GDM者推荐在40～41周终止妊娠；PGDM及需要胰岛素GDM者，推荐在39～40周终止妊娠；伴血管病变、血糖控制不佳或有不良产史者，无论GDM或者PGDM，应根据个体情况决定终止妊娠的时机［21］。 上述关于孕期高血糖孕妇分娩时机的问题一直存在争议，还需大样本多中心的临床研究来解决。 （五）GDM的产后随访，任重而道远 有GDM史的女性将来发生肥胖、糖尿病和心血管疾病风险也明显增加，GDM患者的子代发展为2型糖尿病、肥胖、代谢综合征的风险也明显增加。 研究表明，GDM患者及其子代均是2型糖尿病的高危人群，具有GDM史的人群中有多达15%～70%的人会发展为糖尿病，主要是2型糖尿病［8，22］。 GDM患者的女性后代将来患GDM的风险也明显增加，且有GDM史的女性未来患2型糖尿病的风险较无GDM史者高7倍［23］。 因此，2014年我国指南推荐在产后6～12周对GDM患者进行随访和复查口服葡萄糖耐量试验。 对首次复查正常者，仍需每1～3年复查1次；对于首次产后复查异常、有再次妊娠意愿、存在高危因素者，需增加复查频率；产后随访时应告知GDM患者产后随访的意义并指导其改变生活方式、合理饮食及适当运动，但是该指南并未提出产后干预的具体策略［13］。 2018年ACOG指南和2020年美国ADA指南，也推荐在产后4～12周对GDM患者进行随访和复查口服葡萄糖耐量试验［11，18］。 荟萃分析显示，在妊娠15周前进行生活方式干预可以显著降低GDM的发生率，且干预的越早，干预效果越好［24］。 关于GDM患者产后生活干预的研究也表明，生活方式干预，如控制饮食和适当运动（包括有氧运动、水上和陆地运动）不仅可以减少过度的体重增加，还可以有效的减少GDM患者产后2型糖尿病的发生和胰岛素抵抗，但是有关运动的类型、频率、持续时间和强度目前尚无明确定论［25-27］。 同时，患者因受时间压力、经济压力以及对GDM产后随访重要性认识不足等因素的影响，我国GDM产后随访工作不容乐观，仍是今后需要努力的方向。 / 三 / 加强妊娠合并糖尿病的 临床与基础研究 （一）GDM早期预测与基础研究 目前对GDM发病机制的相关研究较为有限，涉及到遗传、饮食结构、高危因素、炎症、肠道菌群以及包括代谢应激在内的其他胰岛素分泌缺陷等多个方面［28］。 正常妊娠时，胰岛素敏感性较妊娠前下降，胰岛素对血糖的处理能力也较前下降，机体通过胰岛素的代偿性分泌增加来维持正常的血糖水平，为胎儿的生长发育提供有利条件，因此妊娠期处于生理性的胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）状态，当机体不能分泌足够的胰岛素来代偿异常加重的IR时，即发生GDM［29］。 各种导致GDM致病的病理因素之间的相互关系错综复杂，所致的糖代谢异常使机体长期处于慢性炎症状态［30］，但对母儿发生不良结局的具体机制是不明确的。 GDM早期预测是目前研究的热点之一。最近的一项研究表明，GDM可能是由于胰腺β细胞功能失调以及与葡萄糖稳态相关的分泌性妊娠激素和肽的改变而引起的，脂联素、性激素结合球蛋白、成纤维细胞生长因子-21/23、5-羟色胺系统等可能有助于GDM的生物标志物的预测或早期诊断［31］。 Guerin等［32］研究显示，妊娠14周前孕妇血浆空腹血糖、甘油三脂和游离脂肪酸水平升高与GDM发生具有一定的相关性，这些早期HbA1c、血糖、血脂指标对早期GDM的预测有一定意义。 GDM患者再次妊娠时有30%～80%的几率会再次发生GDM［33-34］，其中种族、妊娠时间间隔是影响GDM再发的重要因素。GDM患者产后也有15%～70%的几率发展为2型糖尿病［21，35］。 国内学者的研究报道GDM的再发率为43.75%～55%［36-37］。李珠玉等［38］的荟萃分析显示，GDM史患者产后发展为2型糖尿病的绝对风险为26.20/1000人，且随访时间的延长，糖尿病的患病率呈线性升高。 国内外学者针对GDM再发问题的研究结论不完全一致，而且现有的研究多为针对国外人群，针对中国人群的研究较少且样本量偏小，大大影响了其临床指导效能。故迫切需要多中心、大数据的研究，以更好地指导临床工作。 （二）GDM药物治疗 妊娠期高血糖的药物治疗方面，口服降糖药物二甲双胍和格列本脲的有效性和安全性尚有待进一步研究证实。 目前首选的降糖药物为胰岛素，使用方式多为基础胰岛素联合餐前超短效或短效胰岛素皮下注射，但应用过程中的复杂性和副作用等严重影响了患者的依从性，针对胰岛素治疗存在需注射给药、易发生低血糖、剂量调整、长期注射处皮下脂肪增生等不足之处，智能化的新型胰岛素泵正逐渐应用于临床。 胰岛素泵是21世纪初开始广泛应用的一种新型给药方式，其优势在于可连续、稳定、精确、微量地输注胰岛素［39］，可减少胰岛素用量和缩短血糖达标时间，有效控制血糖水平。 而今，实时动态胰岛素泵系统的出现和低血糖阈值自动停泵技术的发明，使得胰岛素泵更加智能化，但在妊娠期间使用的有效性和安全性还需更多临床数据的支持。 （三）信息化管理 在互联网时代的背景下，妊娠期高血糖的血糖监测在未来GDM孕期管理中将更多的以互联网+围产期营养门诊模式为主要趋势。 医生通过远程网络系统指导患者每日记录各项膳食指标，准确的对孕妇各项指标进行分析并提出整改措施，使孕期血糖控制在理想范围。 血糖的监测将不再局限于采用末梢血，连续动态血糖监测和无创的血糖监测技术将会逐步发展代替既往的有创监测。 综上所述 当前我国妊娠合并糖尿病已成为孕期最常见的合并症，且在全球范围内处于发病率较高的国家。 二孩政策实行后高龄产妇增多，产科医生面临前所未有的挑战。虽然部分患者在产后可恢复正常血糖水平，但如果孕期管理不当，可严重威胁母婴健康，且随着高龄产妇增多等原因，妊娠合并糖尿病发病率不断攀升，产科医生需对其给予足够重视。 存在高危因素的患者与无高危因素患者在GDM的产前预防、规范管理和产后随访所采取的措施是有差别的，因此在临床工作中，充分掌握GDM的高危因素有助于医务人员做出正确的诊治。 随着妊娠合并糖尿病研究的不断进展，我们需要及时更新相关知识，提高临床诊疗能力。 上下滑动查看参考文献 ［1］ Hod
M, Kapur A, Sacks DA, et al.The International Federation of Gynecology
and Obstetrics (FIGO)Initiative on gestational diabetes mellitus:A
pragmatic guide for diagnosis,management,and care ［J］. Int J Gynecol
Obstet, 2015,131 Suppl 3:S173-S211. 文章来源：产科急救在线
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