2017年美国血液学年会-多发性骨髓瘤（MM）

蓝调闲人 2017-11-15

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多发性骨髓瘤（MM）在过去的十年里得以突飞猛进的发展，主要的推动力源于不断出现的新药：免疫调节类药物（IMiDs）包括来那度胺、泊马度胺；蛋白酶体抑制剂包括硼替唑咪、Carfilzomib、Ixazomib；大分子药物包括Daratumumab、Elotuzumab等。

自体造血干细胞在移植（ASCT）在新药时代的地位仍然重要，三联（如RVD）诱导后自体造血干细胞移植，来那度胺维持方案是目前一线骨髓瘤治疗的常用手段。因此，MM的研究目前关注：大量三期研究数据优化现有治疗方案、新的治疗手段（如免疫治疗）的补充、以及基础研究的进展（如ctDNA，MRD等）。

接下来只介绍大型三期的饕餮盛宴：

1. 来那度胺对比硼替唑咪治疗MM，那个更好？这是个大胆的问题

Abstract 836 对比（硼替唑咪-CTX-地塞米松）VCD vs. （来那度胺-CTX-地塞米松）RCD治疗第一次复发的RRMM患者的临床三期研究，首要终点为9个周期后的第6周，对比≥VGPR的比例。研究随机155例患者，VCD=77，RCD=80，两组（VCD vs. RCD）的≥VGPR分别为16% vs. 20%（P=0.70），中位PFS为16.3 vs. 20.2个月（P=0.70），OS为31.1 vs. 36.2月（P=0.83）。安全性与以往观察一致。

第一次头对头比较来那度胺 vs. 硼替唑咪治疗MM的临床三期，两药的疗效相似。从数字上来看，来那度胺方案在VGPR/PFS/OS方面略好一些，但没有统计学意义。

2. 治疗NDMM，三联诱导好还是二联诱导好？

143例患者（Abstract 906）随机分为VRD（硼替唑咪，来那度胺，地塞米松）74例，Ld（来那度胺，地塞米松）69例，两组（VRD vs. Ld）的ORR分别为78.4% vs. 73.9%，P=0.6，中位随访17.1个月，中位OS分别为30.2 vs. 28.6个月，P=0.3；中位PFS分别为27.8 vs. 28个月，P=0.3；预估1年OS分别为88% vs. 85%，1年PFS为83% vs. 72%。

在此小样本的三期研究中，VRD和Ld方案的整体疗效没有明显差异。

3. 明星药物Daratumumab和Carfilzomib的最新数据公布

大明星Daratumumab（D）无论联合硼替唑咪Vd或来那度胺Rd方案均获得了超预期的疗效，明星研究POLLUX是对比DRd vs. Rd治疗难治复发MM（RRMM）的临床三期研究，入组很多病人（DRd=286，Rd=283），中位随访25.4个月的数据是：PFS的HR为0.41，p<0.0001，ORR分别为93% vs. 76%（P<0.0001），研究取得了全面的彻底的成功。

本次ASH将公布了POLLUX的最新数据（Abstract 739），人家卖关子不说。

值得关注的是，有研究（Abstract 121）发现Daratumumab联合低剂量环磷酰胺（CTX）可以通过扩增巨噬细胞诱导的抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）增强抗骨髓瘤的活性，从理论上联合本身就很强大的ADCC作用共同发挥抗肿瘤作用。

Carfilzomib（K）也是明星药，ASPIRE研究(Abstract 743)是对比KRd（n=396） vs. Rd（n=396）治疗RRMM的临床三期研究，Abstract 743公布了最终OS分析结果，中位随访67个月，中位OS分别为48.3个月vs. 40.4个月，HR=0.79，单侧P=0.0045。

将近6年的长期随访获得OS获益的数据实属难能可贵。

4. 化疗还是自体移植？

EMN02/HO95研究（Abstract 397）比较3-4个周期硼替唑咪为基础的诱导后，ASCT vs. 4个周期的硼替唑咪-马法兰-强的松（VMP）作为巩固方案，治疗NDMM的三期研究，1192例患者分为ASCT组695例，VMP组497例。中位年龄58岁，中位随访38个月，3年预估PFS分别（ASCT vs. VMP）为64% vs. 57%（HR=0.76，P=0.002），VGPR分别为84% vs. 75%（HR=1.79，P<0.001），3年OS均为85%。

研究认为，相比VMP方案，ASCT作为巩固治疗可以明显提高患者的治疗反应率和PFS。

5. 单次移植还是双次移植？

上述EMN02/HO95研究（Abstract 401）在巩固治疗后（均接受来那度胺维持），如果研究中心的临床常规是双次ASCT的话，还可以继续随机分为三组：VMP组vs. 单次ASCT（ASCT-1）vs. 双次ASCT （ASCT-2）。依据上述研究设计，1192例患者中有618例患者可以继续本研究，三组分别为VMP=203，ASCT-1=208，ASCT-2=207。3年PFS为73%（ASCT-2） vs. 64%（ASCT-1），HR=0.70，P=0.040。

本研究认为巩固治疗后，双次移植比单次移植更能提高PFS和OS。

6. 移植的预处理，有比大剂量马法兰（HDM）更好的吗？加上硼替唑咪？加上白消安？

ASCT在新药时代仍然具有重要的作用，而ASCT临床常用的预处理方案为200mg/m²的大剂量马法兰（HDM）。那么，预处理有没有提高的空间？

IFM2014-02研究（Abstract 398）对比硼替唑咪联合HDM（Bor-HDM） vs. HDM作为预处理的临床三期研究，入组300例患者，Bor-HDM组154例，ITT人群分析，CR率分别为（Bor-HMD vs. HMD）23% vs. 21%（P=0.72），巩固治疗完成后，CR分别为34% vs. 36%（P=0.70）。中位随访14个月后，18个月PFS分别为76% vs. 79%（P=0.53），2年OS均为93%。

研究认为ASCT的预处理方案，在HDM中增加硼替唑咪不能增加治疗反应率和临床获益，MRD的数据将在ASH期间公布。

对预处理方案的讨论，Abstract 399 对比白消安 HDM（Bu-Mel） vs. HDM（Mel）的临床三期研究，入组204例患者（Bu-Mel=104，Mel=100），ASCT后90天，两组（Bu-Mel vs. Mel）的CR分别为26% vs. 33%（P=0.29），接近CR（nCR）分别为47% vs. 55%；最后的CR分别为51% vs. 49%（P=0.89），nCR均为67%（P=1.00）。中位随访22.1个月，中位PFS分别为64.7个月vs. 34.4个月（P=0.013），OS两组没有差异（P=0.94）。

研究认为，HDM中增加白消安仅提高了PFS，对治疗反应率和生存没有影响。

7.诱导-移植-巩固-维持，维持选择来那度胺已是临床标准，那我们应该用到CR就停还是一直坚持2年？

GMMG-MM5研究（Abstract 400）是评估可移植NDMM患者中，根据治疗反应调整来那度胺作为维持治疗的临床三期研究。研究入组502例NDMM患者，随机分为四组（PAd为硼替唑咪地塞米松阿霉素；VCD为硼替唑咪地塞米松 CTX；诱导后给予ASCT；LEN-2Y为来那度胺维持2年；LEN-CR为来那度胺维持治疗直到CR）：A1： PAd LEN-2Y (n=125)，A2：VCD LEN-2Y (n=126)，B1：PAd LEN-CR(n=126)，B2：VCD LEN-CR (n=125)。

研究中位随访60.1个月，发生321例PFS和162例OS事件，四组(A1,A2,B1,B2)中位PFS（首要终点，月）分别为43.2 vs. 40.9 vs. 35.9 vs. 35.7，36个月的OS分别为82.9% vs. 85.2% vs. 75.1% vs. 77.1%（P=0.02）。

研究认为，来那度胺维持2年（获得CR后继续维持治疗）对提高OS有益。

8.来那度胺10mg/天，21天作为维持方案，增加小剂量强的松效果是不是更好？

EMN01研究（Abstract 901）Rd vs. MPR（马法兰-来那度胺-强的松） vs. CRP（CTX-强的松-来那度胺）作为诱导方案，之后使用RP（来那度胺10mg/天，21天，强的松25mg隔天一次）vs. R（来那度胺10mg/天，21天）进行维持治疗老年NDMM的患者，共662例患者（Rd=217；MPR=217；CPR=220），中位随访63.7个月，对比Rd vs. MPR vs.CRP，中位PFS分别为18.6个月vs. 23.2个月vs. 18.9个月（Rd vs. MPR，P=0.08；MPR vs. CRP，P=0.02），中位OS分别为68.1个月vs. 79.9个月vs. 69.4个月（Rd vs. MPR，P=0.64；MPR vs. CRP，P=0.98）。最常见的≥3级AE为中性粒细胞减少，分别为25% vs. 64% vs. 29%。