噻托溴铵——销售长青的抗胆碱能吸入剂

转：噻托溴铵——销售长青的抗胆碱能吸入剂

来源：生物制药小编

作者：Unica

编辑：小丁家

笔者在学习全球过去数年的畅销药物榜单时，发现噻托溴铵上市十余年而依然保持惊人的50亿美金记录。在呼吸科药物以复方为潮流的当下，单方保持如此销量实在不易，于是查阅资料试图解释，与大家共同探讨。

噻托溴铵：抗胆碱能吸入剂的市场霸主

噻托溴铵是一类长效抗胆碱能的支气管扩张药（LAMA），临床上主要用于慢性阻塞性肺部疾病（COPD）的维持治疗及急性发作的预防。

COPD是容易被忽视的高致死致残疾病

慢性阻塞性肺病（COPD）是一组以慢性气道阻塞、呼气阻力增加、肺功能不全为共同特征的疾病总称。主要包括包括慢性支气管炎、肺气肿、支气管哮喘和支气管扩张症等疾病。

COPD患者呼吸功能逐渐丧失、病情的恶化及肺功能的下降非常缓慢，许多人认为随着年龄增大呼吸困难逐渐加重是自然过程，因此，很多病人到了末期才发现自己患上COPD。COPD的并发症较多，常见的包括自发性气胸、慢性呼吸衰竭、慢性肺源性心脏病和右心衰竭、睡眠呼吸阻碍等。难以早期诊断和致命的并发症使得COPD成为一种致残率和病死率极高的疾病类型。一旦确诊终生用药，不可逆转，无法治愈。

COPD发病的分子机制不明，靠小气道病变及肺实质破坏两大特征进行诊断。由于中国吸烟率较高、空气污染问题持续严峻且没有短期好转可能，随着医疗服务水平提高，COPD诊疗率将有提高，可以预期中国的COPD发病率将缓慢提升。

M受体阻滞剂是COPD治疗中不可或缺的部分

COPD的治疗以稳定期治疗为主，以急性发作的频率降低和程度减轻作为药物评价的重要终点。根据作用机制不同，COPD用药可划分五大类：抗胆碱能药（M受体阻滞剂）、β2受体激动剂类，糖皮质激素类，抗胆碱能药+β2受体激动剂类，以及β2受体激动剂+糖皮质激素类。噻托溴铵作为长效M受体阻滞剂，用于COPD的维持治疗及急性发作的预防。

胆碱能受体位于突触后膜，可对神经递质乙酰胆碱作出相应。根据与激动剂结合的特性不同，可以分为毒蕈碱型受体（M受体）和烟碱型受体（N受体）两类。M受体主要位于节后胆碱能神经纤维所支配的效应器细胞膜上，N受体主要分布在神经节细胞膜和骨骼肌细胞膜上。

按照分子生物学的不同，M受体可分为M1~M5亚型，其中药理学特性明确的是M1~M3亚型。支配气道的副交感神经通过激活位于大、中气道平滑肌M1和M3受体，促使支气管平滑肌收缩、气道黏液分泌和纤毛运动；而M2受体位于副交感神经节后纤维末梢，抑制乙酰胆碱释放。因此，起开通气道作用的M受体阻滞剂在理想情况下应选择性地拮抗M1和M3受体，而不影响M2受体。噻托溴铵在动物模型和人体组织中，均与3种M受体有结合。然而其与三种受体的解离时间不同：与M3受体解离半衰期为35h，与M2受体的解离半衰期仅为0.3h。噻托溴铵临床应用显示其可以显著扩张气道、改善患者肺容量、降低急性事件发生频率及严重程度、提升患者生活质量，与LABA有类似的心脑血管安全性且可显著降低肺炎风险。

从GOLD指南上来看，联合应用不同机制的支气管舒张药物可以增加支气管扩张的程度。并且由于复合用药的单药剂量较小，也可以降低不良反应发生率。所以我们可以认为，不同药理机制的COPD吸入剂互相不挤占市场。由此可见，噻托溴铵是COPD吸入剂中药理学特性较好、临床地位难以挑战的一个分子。

国内抗胆碱能吸入剂仅2分子上市，市场增速20%

国内方面，抗胆碱能吸入剂仅有异丙托溴铵与噻托溴铵2个品种。异丙托溴铵2004年由原研BI引进中国，目前有华润双鹤、山东京卫及北京海德润三家仿制。根据IMS数据库，双鹤药业目前几乎无销售，在售的3家2016年共计销售2.32亿人民币。噻托溴铵方面，BI及首仿正大天晴最早于2006年前后拿到吸入粉雾剂及原料药批文、2008年开始有招标记录。随后，2009年仙琚拿到批文、2013年南昌弘益拿到批文。目前除了原研的吸入粉雾剂、喷雾剂2剂型外，还上市了南昌弘益、仙琚制药、正大天晴3家（均为吸入粉雾剂）。根据IMS数据库，2016年中国市场噻托溴铵吸入剂销售额为4.37亿人民币，由天晴速乐近年销售情况推至实际市场应当放大1.4倍（14年公司披露收入1.4亿，数据库对应数字9967万），故可认为2016年中国噻托溴铵真实市场超过6亿人民币，正以20%的速度增长。对于仙琚而言，尚有包括北京、江苏等用药大省在内十余省市是可开拓的空白市场。

由于产品批文较少，噻托溴铵粉雾剂的招标价格维护较好，BI原研产品的价格自2008年起维持在15元/粒上下，国产产品自8元/粒略降至7元/粒。

呼吸科吸入剂仿制较难

噻托溴铵上市超过10年，在美国尚无仿制药（专利族未到期）、在中国仅有三家仿制药上市，主要原因在于仿制较为困难。

吸入剂的仿制障碍在于以下2方面：

1. 工艺上的障碍，包括两点：解析困难和专利壁垒。

(1) 吸入剂结构复杂难以解析，其中的药物成分、赋形剂及所用器械之间常发生复杂而微妙的相互作用，影响着吸入剂的性能。尤其是药械配合，是口服和注射等常规剂型不会遇到的难点。

(2) 药物分子本身和制剂工艺、所用专属器械往往受不同专利保护，而器械等的专利通常授权较后、保护期限更长，仿制厂家无法直接进行复制需要绕过专利。 

2. 国内企业研发经验不足造成的障碍，包括人和物两方面。

(1) 国内具有相关研究经验的人才不足。局部作用吸入剂的生物等效性采用疗效指标为临床终点，研究具有较大的难度。FDA 要求仿制吸入剂应具有与原研药具有一致的肺部沉降部位、一致的主药含量以及一致的理化性状等，而我国尚无针对性的规则。

(2) 由于吸入剂型的剂量通常为μg量级，普通液相难以检测，需要更高级的检测设备支撑，而我国配备不普遍。除此以外，国内厂家对吸入剂粒度分布、递送剂量均匀度、递送剂量和含量均匀度（气雾剂、喷雾剂还需研究喷雾模式和气雾特征）等相关临床前研究的经验和配套设备支持也不足。

结论

因为药械配合的技术壁垒与随之而生的强大专利族保护，使得噻托溴铵销售长青。但由于国内COPD的就诊意识尚不足，虽有医保市场仍未被充分挖掘。随着恒瑞、天晴、 健康元等国内上市公司在呼吸科的布局深入、一级市场标的持续火爆，呼吸科的潜力应当会逐渐释放，让我们拭目以待。