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上两期 讲了几个问题：API放大相关基础知识介绍，放大的工艺设计以及工程施工的关键点，以及采用几个实例说明固液反应以及固液气氢化过程中需关注的问题。这一期主要讲结晶过程的放大。这里暂且还是制定一个前提：在反应釜或类似反应釜设备内完成的结晶。其实前面内容和本期内容多实例都可以交叉使用，比如本期要讲的结晶实例，里面的理论也可以用到反应过程中来。
有读者建议多讲一些实例，那本篇会多一些篇幅讲实例。但理论知识还是要提一下的，理论啥都不知道就去做结晶放大，那是瞎干；想把所有问题都想弄清楚再去干那是瞎想，对于很多API物系的结晶，可能受到多种因素的影响，很可能缺乏比较好的模型来模拟的，即便是有模拟的模型，模型的很多理论都需要实际试验来支持的。在这里推荐一本专门讲结晶的书籍：丁绪淮主编，化学工业出版社的《工业结晶》，这部书很好的，纸质版可以很容易从网上买到，电子版在一些论坛上可以下载。要从这部书里直接查到怎么做你的结晶放大是不太可能，但从这部书里可以给你很多有益的提示和思考。
还是要简单讲一点理论，了解的朋友就当复习一下。最基础的像为什么要结晶，什么是晶核，什么是晶种等等最基础的就不说了。下图是溶液的过饱和与超溶解度曲线图，这是研究结晶最基础，也是最重要的理论图。横坐标是溶液温度，纵坐标是溶液浓度。AB和CD曲线将整个图纸分为三个部分，最下面是稳定区，溶液可以稳定保存，不会析出结晶；最上面是不稳区，溶液会自发的产生晶核，析出结晶；中间的区域是介稳区，为什么叫介稳区？是因为这个区域是不太稳定的，不会自发的产生晶核，但溶液有可能会析出结晶，也可能不会析出结晶。最右边的直线，从E到G’，是蒸发结晶的过程。在温度不变的情况下浓度不断升高，这种情况下进入不稳区，就会逐步结晶；最下面的横线，从E到H，是降温结晶的过程。在浓度不变的情况下温度不断降低，进入不稳区肯定会逐步析出结晶；蓝色文字描述的是API生产中，两种将蒸发和降温结合的操作手段。一种是先快速蒸发，溶液已经出现结晶情况下，再停止加热并且降温，依靠降低温度，溶液溶解度下降来获得更多的结晶收率。一种是只蒸掉部分多余溶剂，然后停止加热，控制降温速率，降低搅拌速度，在降低温度过程中来进行精细的结晶控制。
以上这四种操作过程中都要经过介稳区，经过介稳区可以选择加晶种，当然也可以选择不加，有很多品种的结晶都没有加晶种。加了晶种，诱导可以生成颗粒度较大，颗粒度范围较窄，方便后期洗涤、分离和干燥的晶体。对于加晶种的结晶过程，加晶种的时机很关键。晶种加早了，在稳定区加入了，晶种会发生溶解，没起到作用。如果加晚了，到不稳区才加入，此时溶液已经结晶，此时加入晶体已经起不到诱发诱导的作用了。从图上可以分析出：加晶种时机取决于两个关键参数，溶液温度和浓度。两个参数都要确保在合适范围内，晶种的加入才是有效的。
对于需要放大的结晶过程，可以查一下其溶解度曲线，查不到可以自己测定一下，相信大多数实验员可以轻松的办到，有了溶解度曲线，可以根据生产经验，推断其超溶解度曲线（或推断其最大过冷度）。这样就能得到某个物系完整结晶物性曲线，这样有助于分析和优化结晶操作。
工业上的结晶方式很多，蒸发结晶、降温结晶和滴加不良溶剂结晶可能是最常用的结晶方式，除此之外，还有蒸发与降温结合的结晶、浓缩蒸干结晶、盐析结晶、调PH结晶、反应结晶、静止结晶等等方式。下面我们结合实例来说一说反应釜或类似反应釜内的结晶放大。
放桶结晶的优化。 某API结晶过程中会生成异构体，异构体若超过1%，则整批物料不合格。小试时采用降温结晶的办法很难得到异构体合格的产品，采用静止结晶能得到低异构体的产品，并且结晶收率也不错。于是小批量工业生产采用的是放桶静止结晶。每一批结晶物料体积约800L，溶解过滤后放入50L塑料桶，约20个塑料桶送入冷库存放2~3天，然后从冷库拉出，一桶桶倒入离心机进行离心。放桶结晶虽然对于质量没啥影响，但对于工业化生产来说，这是一个很糟糕的一个结晶方式，缺点如下：
这个产品后期需要扩产4倍，每一批物料有三千多升，还是沿用放桶结晶的话，是无法实施的。于是，要对结晶流程进行重新设计。该公司和国内结晶最强的大学合作，委托某某大学对整个流程进行工业化放大，将放桶结晶改成反应釜内结晶。某某大学经过试验摸索后，成功设计出以下的结晶釜。该结晶釜经过一定时间的试产摸索后，终于圆满地做到了釜内结晶。 点评：
一年后，这个产品又新增了一条生产线，这条生产线结晶的体积扩大到每批五千多升。现有大小的结晶釜不够大，需要重新设计。厂里面已经把这个产品结晶的设备和操作流程了解透彻了，厂里各个专业的人员合作，自己设计这台非标的结晶釜，自己设计的结晶釜经调试，投入使用后，后也生产出了合格的产品。
新设计的结晶釜并不是在原基础上同比例简单放大，自己设计需要建立在厂内各专业都具备一定技术能力，且对整个结晶流程很熟悉才行。新设计的结晶釜抛弃了容易挂壁带降温的导流筒，对搅拌桨的具体尺寸也做了一些优化，以及一些釜体制造的细节方面也做了优化。
结晶换热介质的优化。 一个药厂的朋友反映，他们某API结晶的中试做了两批，结晶晶型都不太理想，收率也低。这个物系小试理想的结晶的温度是5~15℃，小试在烧瓶中，这个温度下，用普通的2叶搅拌桨搅拌3小时，很简单就得到质量不错的结晶。中试在1500L搪玻璃釜，搅拌桨是锚式桨，转速80转（设备无变频）。中试在某年冬天，循环水的温度在8~10℃，当时考虑循环水的温度也能将釜内降到15℃以下，该反应釜没有接低温的冷冻盐水做冷源，中试时于是采用循环水来降温。 某朋友考虑了两个改造方案：一、更换搅拌，反应釜改变转速更换减速机并且加变频。将反应釜搅拌改为直径较大的轴流式。这个改造时间花费约50天，改造成本大概不到两万元，不需要动火，车间无需停产；二、反应釜夹套增加冷冻盐水，员工手动调节阀门来控制降温。这个改造时间花费约10天，改造成本约两千多元。车间需要动火，车间需要停产约一周。朋友考虑这两个思路是否合适？先实施哪一个，还是两个一起实施？我们询问了该结晶的堆密度、振实密度、粘度、比重等物性参数，询问了结晶过程中的操作过程和每一步的现象。从技术角度，建议先实施方案二，生产中加强釜内的温度控制，必要时可采用间歇开搅拌的办法。朋友在反应釜夹套增加冷冻盐水后，结晶晶型和收率的问题得到了很大改善，但跟小试还是有一点差距。
点评：
结晶颗粒度的优化。 某药厂某车间一个新产品的结晶中试过程中，车间主任向生产技术部经理反映：结晶的收率正常，但颗粒非常细导致不好离心，产品杂质也相对高一些，已快接近不合格限度。当时气温为夏天，循环水温度在38℃左右。结晶釜为1000L搪玻璃釜，搅拌桨为锚式+下压桨式组合搅拌桨，搅拌桨最低点离底高度4cm，转速为固定四挡可调（分别为15、25、50、80转/分），结晶时降温要求为采用循环水降温至35~40℃时，夹套切换-15℃的冷冻盐水，在25转/分转速下降温至5~10℃，15转/分保温3~4小时。结晶过程中在降温至20℃左右，肉眼观察到物料有轻微变浑浊。生产技术部经理仔细了解各种情况后要求车间主任：在反应釜用冷冻盐水降温至25度左右，反应釜内即将出现浑浊前，将夹套内用压缩空气将冷冻盐水压走。切换回循环水，20分钟至半小时后，压走循环水，夹套再切换回冷冻盐水。夹套刚切换到用冷冻盐水时，阀门开度要开小一点，降温幅度不要太大。换成这样的操作试一试。车间主任采纳后，试产得到了颗粒度相对较大的结晶。
点评：
下面简单说一下，一些操作可能对结晶颗粒度的影响。下面表格并不绝对，供参考。
一个好的工程放大绝对离不开优秀的设备设计，下面简单说一下结晶设备。严格来讲，国标搪玻璃釜不是一个良好的结晶设备，参考搪玻璃外形加工的不锈钢釜也不是一个良好的结晶设备，它存在一些天然的缺点。如底部死区、放料不太容易、搅拌桨形不合适或离底高度不合适、传热不够迅速等先天缺陷。但因为反应釜是一个API生产中最常用的设备，具备很好的操作流程通用性，可用在多个流程，这就包括本篇重点讲的结晶。反应釜是否适用于某个体系的结晶，要看这个体系结晶的难易程度而定。对于反应釜结晶的先天缺点，也有很多手段来避免。有句话叫做：只要大家愿意想，办法总比困难多。下面说一下反应釜用于结晶体系缺点的处理方法。
结晶体系千差万别，操作过程各不相同。以上内容瑾供参考。
作者：3.7° |
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