ESMO 2017 I 外周血TMB可预测免疫治疗疗效 I 董晓荣教授点评

编辑 I 章必成（解放军武汉总医院）

校对 I 彭玲（浙大一院）

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REFACE

引言

以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗改变了恶性肿瘤治疗格局，但它仅对部分患者有效。筛选优势人群是目前免疫治疗需要解决的一个重要问题。         

今年9月，ESMO大会公布了多项重磅研究，免疫治疗的主导地位不可阻挡，内容涉及联合治疗、疗效预测、长期获益数据和特殊人群疗效等。《IO治疗时讯》从中选择了部分内容，以飨读者。本文内容为“外周血TMB可预测免疫治疗疗效”，由华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授点评。

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BSTACT

摘要

摘要：POPLAR研究（II期）和OAK研究（III期）一致表明，相比二线标准治疗的多西他赛单药化疗，PD-L1抑制剂Atezolizumab可以延长晚期NSCLC的总生存（OS）。基于OAK及POPLAR研究结果，Atezolizumab已经获得FDA批准用于二线及以上晚期NSCLC的治疗。初步探索性研究表明，在晚期NSCLC的一线治疗中，组织学TMB与Atezolizumab的有效率之间存在相关性，但液态TMB检测是否具有相似的意义尚不得而知。

在今年ESMO年会上，Gandara D.R.等报告了来自POPLAR和OAK研究的探索性分析结果，认为外周血中的TMB（bTMB）可以预测Atezolizumab用于晚期NSCLC二线及以上治疗的疗效。

作者选择了POPLAR研究中的211名患者和OAK研究中的583名患者（均除外了EGFR或ALK敏感突变患者）作为研究对象，采用靶向基因组测序的方法检测bTMB。

作者发现，在POPLAR研究中，无论bTMB的界定值是定在10、16还是20，免疫治疗组的无进展生存（PFS）和OS均优于化疗组，而bTMB≥16的预测水平最佳（PFS HR=0. 57，OS HR=0. 56），由于更高的bTMB可能导致样本量明显缩小，因此选择bTMB≥16作为OAK III期研究的分析界值。

而在OAK研究中，bTMB≥16组的患者应用Atezolizumab相比多西他赛组的PFS时间延长（HR=0. 65，95%CI=0.47- 0.92）。

因此，作者认为bTMB≥16或可成为预测Atezolizumab治疗晚期NSCLC的生物标志物。 而且，本研究还发现，跟组织学TMB与PD-L1表达之间不相关或弱相关类似，bTMB与PD-L1状态并没有明确的相关性。

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OMMENT

点评

董晓荣教授：TMB是指一份肿瘤样本中，所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。

检测TMB的方法通常是下一代基因测序（NGS），包括全基因组测序、全外显子组测序和选择性基因测序等。 

TMB与驱动基因的含义不同。针对突变型患者（包括我们熟知的EGFR突变、EML4-ALK融合，及罕见的驱动基因如ROS1融合、BRAF融合和RET融合等），驱动基因可以用来预测靶向药物疗效。高TMB患者通常没有这类经典的驱动基因突变，合并有驱动突变的患者通常TMB数量较低。

TMB与新抗原之间是什么关系呢？通常来说，体细胞的突变可转录/表达在RNA/蛋白水平，产生新抗原，这些新的蛋白被自身免疫系统识别为非自身抗原，激活T细胞，引起免疫反应。

体细胞累积的基因变异数目增多，TMB就越高，产生新抗原就越多，激活的免疫反应就越强烈。但肿瘤类型不同，突变总负荷量有别；对于同一肿瘤类型，TMB有高有低。

近年来研究发现，TMB可用于预测PD-L/PD-L1抗体疗效。高TMB与CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制剂治疗黑色素瘤、PD-1/PD-L1抑制剂抑制剂治疗膀胱癌和NSCLC的临床疗效显著相关。CheckMate 026研究的回顾性分析显示，TMB单独可预测PD-1单抗Nivolumab一线治疗晚期NSCLC的疗效，且与PD-L1表达不相关；TMB与PD-L1的预测价值具有互补性。WCLC 2016报道了在晚期NSCLC的一线/二线治疗中（BIRCH/FIR和POPLAR试验），组织学TMB与Atezolizumab的有效率、PFS之间存在相关性，且独立于PD-L1表达。

如果一个患者即有高TMB，又有强的PD-L1表达，那么他接受免疫治疗疗效应该最好。然而，TMB的cut-off值难以界定。

目前尚无中国人TMB（尤其是bTMB）和免疫治疗疗效关系的数据。虽然组织学检测TMB准确度较高，但临床获取的组织常常有限，且标志物具有一定的时间和空间异质性。

最近，一项针对565例中国晚期NSCLC患者的研究显示，采用设计相对合理、大的基因panel（如300~400个以上能够覆盖全外显子的全长的探针库）检测，血液循环肿瘤DNA（ctDNA） TMB与配对的组织TMB有很好的一致性。 

也有研究数据显示，血液ctDNA与组织基因突变数量分布一致，血ctDNA的肿瘤特有基因的突变频率要远远低于组织基因的突变频率。这提示： 

第一，组织与血液特有基因突变分布一致，ctDNA确实可以用于计算TMB。

第二，ctDNA的肿瘤特有基因的低突变频率，可能与血液ctDNA释放的比较低有关，这就给应用ctDNA检测TMB提出了很大挑战。如果患者血中检测不到 ctDNA，那么就难以计算TMB。所以血液ctDNA TMB检测的瓶颈是敏感度问题。

再回到ESMO上公布的这项研究上来，我觉得有如下几点意义： 

• 分析bTMB可用于预测Atezolizumab二线及以上晚期NSCLC免疫治疗的疗效。 

• 通过血液检测bTMB是可行的，其最大优势就是无创、动态监测；而分析血液ctDNA而不是肿瘤组织可以避开肿瘤细胞异质性这个大问题。

• 明确bTMB ≥ 16可以作为预测Atezolizumab疗效的cut-off值。

• 检测bTMB不仅可以预测PFS，而且可以预测OS。

但本研究也存在一些不足：  

• 与CheckMate 026研究及其他研究中的TMB结果类似，本次公布的数据只是一项回顾性分析。 

• 与KEYNOTE-024研究中PD-L1用于疗效预测不同，本研究的bTMB未经前瞻性、Ⅲ期、随机对照研究证实。 

• 本研究未将bTMB数据与组织TMB数据进行比较。   

• 亚组患者的病例数有限；选择的cut-off值越高，病例数就越少。

• 没有回答是否联合其它标志物（如肿瘤细胞或微环境PD-L1表达水平）预测疗效更佳的问题。

当然，免疫治疗疗效预测目前还处于探索阶段。PD-L1的表达和分布极其不稳定，受影响因素太多；dMMR/MSI-H是第一个获批用于指导跨瘤种的免疫治疗的标志物，但它在肺癌患者中的发生率极低。

TMB是目前最有价值的探索标志物之一，bTMB检测也具有临床推广应用的潜力。

这种情况可能会与血液ctDNA驱动基因突变预测靶向治疗类似。期待将来开展进一步的前瞻性研究或大样本的真实世界数据来验证，包括来自中国人群的数据。

参考文献

1. Gandar DR, et al. Blood-based biomarkers for cancer immunotherapy: Tumor mutational burden in blood (bTMB) is associated with improved atezolizumab (atezo) efficacy in 2L1 NSCLC (POPLAR and OAK). ESMO 2017. Abs. 1295O.