|
·「引言」·
《药学进展》杂志 2017 年第 9 期刊登了「口服固体仿制制剂质量和疗效一致性评价过程中的几点思考」一文，由于文章题目直指现今焦点「仿制药一致性评价」，再加上两位作者均是业内赫赫有名的美国海归派代表人物，故甫一刊出，便获得了多个微信公众号转载 [1]。由于篇幅较长，有热心同仁对文章进行了精简，撰写了「为什么体外溶出难以预测体内 BE」一文发表在同写意-微信公众号上[2]。 本人是经多位同仁推荐后才知晓的，打印出纸制版阅读数遍，结果只能是对作者们的专业认知深表遗憾！本不想点评，但该文在丁香园张贴后受到极大关注，依然是伴随着见仁见智的留言讨论。看到此景，终于触发撰文冲动，借助丁香园- Insight 数据库公众平台与众人分享。 文章内容很多，无法一一展开，本文仅针对其中速释制剂仿制药研发案例予以点评。 原文如下： 1.2.1 普通制剂…… 除了上述少数产品外，绝大多数口服普通制剂仿制药需要通过人体试验来评估其生物等效性。有不少例子显示，由于处方和工艺不同，普通制剂的生物等效性难以通过体外溶出度来预测，特别是在溶出介质中需要加入表面活性剂的情况。表 1 和表 2 显示了笔者所在公司研发阶段某一普通制剂多个处方与原研产品的溶出度比较以及以原研产品为对照的体内生物等效性结果。该药物及其制剂溶出度没有 pH 依赖性（型）、但需加表面活性剂才能溶出完全，因此含有表面活性剂的水溶液中的溶出度可代表其他含有相同量表面活性剂不同 pH 水溶液中的溶出度。由表 1 和表 2 结果可见，此药物不同制剂体内生物等效性与体外溶出度之间几乎无相关性。
该产品是一难溶性速释制剂，文中虽然没有给出装置和转速，但即便是采用最严格的桨板法/50 转，研究中也肯定加入了表面活性剂。我们从原研制剂 15 min-81% 和 30 min-91% 来看，很明显加入浓度过大，想必作者照搬照抄了《美国药典》或《美国 FDA 溶出曲线数据库》试验条件；并由此说明，该研发不是强仿。 本人早在 N 年前就已提出：欧美公开的溶出度试验条件很多均是「烟雾弹」（包括进口质量标准）[3]。针对此类制剂，必须找到溶出曲线在 45 min~120 min 达到 85% 的试验条件，因为只有这样形状的曲线才是原研制剂「那根筋」[4]；而文中测得的曲线因释放过快无区分力，此时仿制制剂体外溶出行为与原研制剂的比较就变得毫无价值，其后采用 7 个人体预 BE 试验筛选仿制制剂处方工艺的作法更是「不计成本的专业狂奔」。 在下无法臆断两位前辈为何至今仍耽溺执拗于采用预 BE 试验进行仿制制剂开发，而无视事半功倍、多快好省的溶出比较法。也许是被美国公开的溶出方法蒙蔽了多次，导致不认同该技术、进而误入歧途。 但美国 FDA 药品研发审评中心 (CDER) 属下的仿制药办公室 (OGD) 在 2006 年和 2012 年推出的《4 个仿制药研发模板》中已明确警示众人：切勿照搬照抄《美国药典》和《美国 FDA 溶出度曲线数据库》上的试验条件，一定要购买来原研制剂，循序渐进地剖析溶出曲线[5]（想必作者没有看到这些模板）。其实，只要降低表面活性剂浓度，让溶出曲线慢下来，便可轻而易举地捅破原研药那层窗户纸，之后便可一马平川、直达生物等效性 (BE) 试验成功的终点。 采用溶出行为一致性来指导仿制制剂研发的思路是日本国家层面专家早在 25 年前总结归纳出来的；我国部分美国海归由于不具备全球视野，迄今为止依然在使蛮劲儿和轴劲儿，令本人深感无奈；即便自己是董事长和 CEO，也不应如此「恣意妄为」和大手大脚；连在下都颇感心疼，虽然不是本人资金和时间。 鉴于目前国内情况，这种仿制药研发思路是不可取的，因为太过劳民伤财、费时费力。其实很多事情都是「大道至简」，请众人不要把溶出技术想得神秘莫测，也不要把原研药想得高不可攀，更不要陷入体内外相关性的理论化窠臼中。 您的宗旨是：牢记自己是在企业工作，是在搞研发，不是在大学当教授——搞科研； 您的使命是：用最低的成本完成 BE 试验，使该产品尽快获批上市，这才是研发的王道，这才对得起所在公司 [6]。 最后补充一点，文中有这样一段阐述： 有些学者认为体外溶出试验是一种可用于「模拟并预测」体内行为的简易方法，进而这些学者认为只要体外多条溶出曲线一致，即能提高体内生物等效性实验的成功率。然而这一观点是否具有充分的理论依据和普遍性是值得商榷的。 想必作者不了解日本情况：上世纪九十年代，该国国家层面专家经大量品种验证，就已得出「如果仿制药溶出行为与原研药相似，其生物利用度方面存在差异的可能性将极小」的结论，并将其写入了《日本药典》。 与各位同仁共勉！（注：[X]为文章的序号） [ 声明 ] 本文仅限于学术研讨，不夹杂任何其他事务，还请两位前辈和异议者海涵，在此叩谢。 本文首发于微信公众号：Insight数据库。文章内容属作者个人观点，不代表和讯网立场。投资者据此操作，风险请自担。 （责任编辑：李兴旺 HF015）
|
|
|
