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一文读懂类风湿关节炎的遗传性

 板桥胡同37号 2017-12-14



风湿科医生经常会被育龄期类风湿关节炎(RA)患者问到这样的问题:“医生,我将来的宝宝也会得类风关吗?”“医生,我家人都没有关节炎病史,我为什么会得这种病?”那么,究竟RA与遗传之间的关系如何?


作者丨好孕风语栏目组

来源丨医学界风湿免疫频道


医生简介



张永泉,2010年山东中医药大学中西医结合临床风湿免疫专业硕士毕业,毕业后一直在枣庄市立医院风湿免疫科从事免疫疾病的中西医结合治疗研究,是山东省中医药学会风湿免疫专业委员会委员。2017年2月至8月北医三院跟随刘湘源教授进修学习免疫生殖。


点评:


疾病的遗传性研究是很前沿的研究,也是很复杂的课题,很多结论并不是一成不变的,而且这些结论并不能成为评判一个群体优劣的依据。


很多免疫疾病在人群中存在着家族聚集倾向,其中强直性脊柱炎最明显,甚至在一级亲属中再患病率能够达到10-30%,明显高于普通人群,而在RA患者人群中也同样有类似情况,可以认为遗传因素在疾病发生过程起到了很重要作用。


RA患者家族聚集倾向产生很可能与人白细胞抗原基因(HLA)、PTPN22基因、TRAF1-C5基因等100多个基因相关,但是它们对疾病发生的影响力并不相同,其中HLA-DRB1基因认为与RA关联性最强,是我国主要的RA易感基因。


易感基因加重了免疫疾病的易感性,但并不代表必然性。


在针对芬兰及英国人群中同卵双胞胎研究发现,RA的共患率在12-15%之间,说明虽然同卵双胞胎具有相同的基因遗传,但大多数情况下他们中只有一个患上免疫疾病,这提示我们在疾病发展过程中肯定还有其他因素参与其中,比如环境暴露因素、个体发育过程中的随机因素。


而在环境因素中吸烟已被多项研究证实,相关性最强,通过强化控烟,可减少RA患病率,这也从一个侧面告诉我们,虽然您不能选择父母,却可以通过一个良好的生活习惯改变自己的命运。本文作者为大家提供了一篇知识全面、观点公允的高质量科普文章。




RA与遗传:息息相关,不容忽视


目前大量研究已经证实,RA的患病与遗传因素密不可分[2]。对RA进行遗传倾向研究发现,RA同卵双胞胎较异卵双生子患病率明显增高,其一级亲属患病率增加,明显高于普通人群,表现为家族聚集倾向。遗传因素在RA发病中的作用占53%-60%[3]由此我们可以看到,遗传因素在RA的患病中具有举足轻重的地位。


根据有关研究报道,与RA遗传性相关的基因众多,其中最密切的主要有以下几大类[4-6]


1.HLA:该基因与我们的免疫功能联系密切,其中HLA-DRB1基因与RA关联性最强,可能是我们国家RA患者的主要易感基因。


2.PTPN22基因:该基因主要与T细胞的激活相关,是除HLA外与RA关联性最高的基因,可以作为预测RA患病风险的遗传标志物。


3.TRAF1-C5基因:这是一个与炎症的发生发展有关的免疫相关基因,对RA严重程度的预测有一定价值,尤其是预测关节破坏程度。


4.PADI4基因:该基因可以生成一种翻译后修饰酶,可在钙离子存在的情况下将精氨酸残基转化为瓜氨酸残基,进而影响蛋白质的结构。该基因可能成为新的评价RA预后的指标,并且与亚洲人的RA易感性关系密切。


5.STAT4基因:该基因对RA发病机制和临床表现有着重要的调节作用。有研究认为STAT4可能是一个潜在的治疗靶点,同时还有可能成为判断RA严重程度的新指标。


6.其他:除上述几个重要基因外,还有超过100个基因可能与RA的发病相关,例如肿瘤坏死因子家族基因、白细胞介素家族基因、骨桥蛋白家族基因等等。



遗传的“影响力”:或大或小,不尽相同


既然有如此多的基因与RA相关联,那么究竟遗传的“影响力”有多大呢?有研究显示[3,7],具有RA家族史的人群患RA的风险可增加3-9倍;血清类风湿因子阳性的RA患者遗传给下一代的概率约为50%,其一级亲属患病风险可增加3倍。根据这些研究数据我们可以得知,遗传因素的确会增加后代患病率。


但是,目前有关遗传因素究竟能起到多大影响的研究众说纷纭,并不统一。例如在另一项研究中[8],研究者们发现,某些白细胞介素家族基因突变个体的RA患病风险仅仅比正常人高20%左右(仅有个别家族基因会使患病风险增加超过1倍)。


因此,遗传基因究竟会给后代增加多少患病率目前并不清楚,这一过程也远比想象的复杂,还有待科学家们进一步加深研究。


不过有一点可以肯定的是,如果家人患有RA,并不代表后代就一定会患上RA。因此对于想要生宝宝的RA患者而言,只要通过科学的遗传咨询,以及对环境、生活方式、职业等外界因素的控制,就能将后代的患病风险最大程度降低。



RA患病的因素:除去遗传,还有许多


虽然遗传因素在RA患病中非常重要,但是仍有许多因素会影响RA的患病。例如:生活习惯、职业暴露、感染、激素水平、饮食习惯和氧化应激等因素[5,9]。总体而言,遗传因素与其他因素对于RA患病的影响度大约为60% VS 40%,遗传因素略胜一筹。不过其他因素的作用也不容小觑。


首先是吸烟,大量研究已经证明,吸烟是最强的致RA环境因素。吸烟能够与HLA家族基因和PTPN22基因相互作用,从而导致基因的不稳定性增加。此外,吸烟还可以诱发机体产生氧化应激反应,并扰乱正常的机体免疫系统。


对于职业而言,经常接触硅尘和矿物油容易增加RA的患病风险。此外,有些微生物感染性疾病(例如牙龈卟啉单胞菌感染)也会触发RA相关的自身免疫。


对于激素而言,有研究发现女性激素和RA患病密切相关,随着女性年龄增加,RA患病率也增加。最后,饮食中摄入充足维生素D和抗氧化成分可以降低RA患病率。


文末总结


虽然RA的患病与遗传息息相关,但是我们要全面理解以下3点:


1.RA与遗传相关,但又不同于常见的遗传性红绿色盲、白化病等单基因遗传病,因为它是由众多基因共同作用的结果。


2.正因为RA与众多遗传基因相关联,因此后代究竟会不会患RA并无法预测,况且还有占比40%的其他因素,所以我们依然可以通过科学干预的手段将患病风险降至最低。


3.目前有关RA与遗传因素的研究正逐步深入,但是有关RA的遗传咨询发展缓慢,并不完善,应用价值有待商榷。



参考文献:

[1]赵智明, 蔡辉。 类风湿关节炎表观遗传学研究进展。 中国免疫学杂志。 2017. 33(04): 634-637.

[2]赵广雷, 夏军, 王思群等。 类风湿关节炎相关易感基因研究进展。 国际骨科学杂志。 2014. 35(03): 175-178.

[3]苏茵,朱华群。 专家笔谈重视临床前期类风湿关节炎。 北京大学学报(医学版)。 : 1-4.

[4]梁爱凤, 费樱, 程萍, 周艳, 师萍。 STAT4基因多态性与类风湿性关节炎相关性研究。 贵阳医学院学报。 2012. 37(04): 372-375.

[5]亓艳, 张克, 宋晓英。 基因、环境和氧化应激在类风湿关节炎病因及疾病过程中的作用。 医学综述。 2016. 22(12): 2296-2299.

[6]吴吉荣, 陈雁飞。 类风湿关节炎遗传易感性研究进展。 河北医科大学学报。 2017. 38(09): 1103-1108.

[7]郝峻烽, 魏玉保, 陈蕊雯。 类风湿关节炎易感基因的全基因组关联分析研究进展。 第二军医大学学报。 2009. 30(11): 1303-1307.

[8]  李华。 免疫基因多态性与汉族人群类风湿关节炎遗传易感性的关联研究[D]. 重庆, 第三军医大学, 2009. 

[9]周婷, 龙丽, 周彬。 类风湿关节炎易感基因多态性研究进展。 实用医院临床杂志。 2015. 12(05): 50-53.

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