类风湿关节炎流行病学如何治疗才能更好

类风湿关节炎(RA)是一种原因不明的多关节慢性炎症性疾病。美国风湿病学会(ACR)1987年颁布了一套新的RA诊断标准,新版的诊断敏感性增高,但特异性近似。现就涉及流行病学的RA患病率、发病率及危险因素作一综述。

患病率

RA的患病率随着年龄的增长而逐渐增加,多数群体研究显示老年人(65岁以上或70岁以上)中患病率最高。在老年人群中,那些文化程度较低者RA的患病率最高,女性略高于男性。过去20年欧洲的大型人口普查显示,成年人RA患病率为0.2%(贝尔格莱德)～0.8%(芬兰),南欧地区(意大利、希腊、南斯拉夫)研究报道的患病率一般较低(0.2%～0.4%)。与近期患病率相比,美国明尼苏达州罗彻斯特RA患病率(1985年)相对较高,成年人中为1.07%。世界各地RA的患病率各不相同。美国城镇非洲黑人的患病率相对较高.但在原住民及某些乡村非洲黑人中RA患病率普遍较低。在中国及印尼地区,城市和乡村人口RA患病率均较低。相反,在美国某些受过良好教育的本土人群如明尼苏达州的齐佩低族、亚利桑那州的Pima族、阿拉斯加的Inupiat族人群中,RA非常常见,而其他本土人群中RA患病率相对较低。非洲黑人中的低患病率可能与其不善表达及患病人群的低生存率、研究中的样本含量较小、所得出的患病率估算值不够精确、具有较大的可信区间等有关。

发病率

RA发病率的确定需借助纵向调查研究,因而对发病率的研究通常少于患病率的研究。此外,即使在大范围人群中,新增病例数也相对较少,因此对发病率的估算往往是不精确的。美国马萨诸塞州萨德百里、英国诺维奇、芬兰的研究显示,成年人中女性RA年发病率高于男性,通常为0.2‰～0.4‰。美国明尼苏达州罗彻斯特所报道的发病率较高,成年人约为0.75‰。

多数研究报道RA发病率呈下降趋势。来自梅奥诊所、大不列颠全科医生的定期调查、日本正在进行的社区调查及追溯至过去25年对Pima印第安人的长期调查研究显示,RA发病率已下降了20%～50%。严重致残患者的比例也已下降,且发病年龄有所提高。有以下几点原因可以解释RA发病上的这种变化:①潜在的感染性致病因子的长期变化;②使用口服避孕药及其他药物,均可保护人群免遭发病;③生活水平及卫生环境的改善,在某种程度上也可影响RA的发生及其严重性;④遗传漂变(geneticdrift)使得某些RA的保护性基因表达增加;⑤暴露于RA致病因子而具有较高发病率的同代出生人口正在逐渐消失。

危险因素

★遗传因素

RA患者家族研究显示,一级亲属患病的危险性要比无亲属关系个体高2～4倍。对双生儿的研究显示,当双生儿中有一方患RA,则同卵双生者中另一方有12%～15%发生RA的可能性,而异卵双生者中另一方只有3%～4%的可能性。其遗传度为60%(遗传度是指遗传因素占疾病全部发病解释的比例)。

在美国白人、患病的非洲黑人及具有高患病率的齐佩瓦族印第安人中,RA与Ⅱ类主要组织相容性复合体(MHC)的单元型HLA-DR4相关。虽然DR4被认为是与RA关系最为密切的单元型,但大约只有2/3患者DR4阳性,而未患病的对照组中DR4阳性率约为30%。在DR4分子阴性而表达DR1单元型的RA患者中,似乎也具有DR-β等位基因,该等位基因中同样也含有这段重要的核昔酸序列。

在41例血清阳性RA患者中,有35例(85%)携带一条或多条DR-β基因(分别为DR4阳性或DR1阳性)。这一共同表位解释了HLA作为RA易感性的遗传基础的大部分原因,但不是全部。共同表位类似于共显性基因的作用,因此双倍基因可进一步增强患RA的危险性。携带两种不同等位基因,包括共同表位,很可能比携带两个相同的等位基因具有更高的危险性,或者还有可能这些DR-β等位基因中的某个正在发挥易感性。共同表位为纯合的双生儿在RA患病的一致性上更高。DR4亚型不但是RA易感性的基础,同时也大大增加了患重症RA的危险性。在RA患者中,那些具有DR4亚型者比不具有者更可能发生X线侵蚀性改变、类风湿因子阳性及类风湿结节。

尽管共同表位与RA具有密切相关性,但在携带该基因的人群中仍有许多人并未发病,这说明还存在着其他易感基因,其中之一很可能就位于HLA基因区。对大量RA高发家族的基因组扫描发现第6号染色体短臂上存在着一个恒定的连锁易感基因,甚至在去除了DR-β链基因后仍可见,因此推测出这一连锁基因的位点很可能在HLA-Ⅲ类基因区。新近又有证据表明易感基因的位点在HLA基因区以外。在连锁性和相关性研究中,后者检测出候补基因序列。经证实的候补基因中,肿瘤坏死因子(TNF)受体Ⅱ编码的基因具有多态性。很可能还存在其他基因决定着RA的临床表现形式,如Felty综合征(RA伴脾肿大、白细胞减少)。

★激素及生育因素

许多间接证据表明激素也可影响RA的发生及严重性:①与男性相比,RA更常见于女性;②妊娠期RA常可自发缓解,与这一时期激素水平发生变化有关;③男性RA患者血液中翠酮水平较低。激素水平与RA的关系已成为调查研究的热门课题。依据荟萃分析,以诊所和医院为基础的病例研究几乎一致认为口服避孕药对RA具有保护作用,而以人群为基础的病例研究则并未发现此种作用。口服避孕药也可防止RA的进一步加重。类似口服避孕药研究,同时进行了有关绝经后雌激素替代疗法对RA危险性的研究,但也未得出一致结论,且患RA的绝经后女性内源性雌激素水平与对照组相比并无持续性差异。研究提示女性RA患者生育率普遍较低,但这些发现会使女性对早期发病可能引起的不孕感到惶恐。

生育究竟如何产生RA危险性?正如先前所提到的,妊娠期间RA常会有所缓解,但分娩后特别是前3个月,原有的RA可能会再度加重,且先前无RA的女性分娩后发病的危险性也会大大增加。母乳喂养,特别是首次妊娠后会进一步增加这种危险性。那么如何解释这些发现呢?体内的可的松和雌激素水平及其抗炎作用会在妊娠期增加而分娩后有所降低,这必然会导致促炎细胞因子(如TNF-α)含量在妊娠期下降,而分娩后下降。母乳喂养期间泌乳素水平增高具有促炎症反应的效应,且不同于妊娠期,这种效应不会受到体内其他激素水平增高的控制,因此泌乳素也会增加RA的危险性。

★营养因素

越来越多的研究显示,营养因素会影响RA的发病率。大量摄人烘焙或烤制的鱼类,特别是富含油脂的鱼类,如鱿鱼和鳟鱼,可减缓RA进展,因其富含脂肪酸δ3。有关抗氧化性维生素及微量元素复合物作用的证据有,大样本含量的队列研究显示血清中含硒水平较高可防止RA进展,并且有假设认为血清中硒含量增加可暂时性降低RA发病率。

虽然茶中含有几种抗氧化剂,但尚无确凿的证据表明咖啡与茶的消耗量与RA具有相关性。一项研究显示饮茶者与不饮茶者相比,RA的危险性降低。咖啡与RA的关系更为复杂,且研究中观点不一致。一项研究显示摄入咖啡可增加RA危险性,但在另一项研究中发现含有咖啡因的咖啡与RA的危险性无相关性,但去除咖啡因的咖啡(同时还对咖啡因提取中的溶解过程进行痕量研究)反而会增加RA的危险性。进一步对这些营养素进行全面评估,很有必要。

★其他因素

类风湿因子检测为阳性的个体是RA的高危人群,且危险程度与类风湿因子的效价有关。大量证据表明吸烟(特别是大量吸烟),即可增加发生RA的危险性,同时也增加RA进展的危险性。吸烟者比不吸烟者RA的严重度更高,并且存在一种可编码解毒多种化学物质的酶的基因,吸烟者中缺乏这一基因的人群更易发生严重RA。吸烟还有一定的抑制雌激素及降低免疫力的作用,这些都会影响RA的发生。

虽然尚未发现与RA发生有关的感染因子,但环境触发的可能性极大,有关类似于轻型RA的感染后关节炎的报道使得感染成为可能的病原学因素。如果是由于感染或环境毒素引起的,那么RA在时间或空间上应具有一定的聚集性。一项在英国大部分地区进行的前瞻性RA发病率研究显示并无时间聚集性,只存在一定程度的空间聚集性且与时间无关,这说明RA不具备可提示感染或环境毒素危险因素的聚集性。

死亡率

对于RA患者预后的观点不尽相同。以人群为基础的研究中所获得的患者往往只患有轻度RA,且症状时常缓解。从群体筛查研究中检出的受试者,多数并未患有临床医师认可的RA。相反,以临床为基础的研究,常将焦点集中在倍受病痛折磨的患者(偏倚样本)上。多数有关RA的远期预后的研究都是以临床为基础的。

与同年龄或同性别对照组患者相比，RA临床患者具有较高的死亡率。生存期普遍缩短3～18年，并且每经过一个10年的跨度，死亡率的总体危险性就会增加1.3～2倍。对于那些早期功能丧失、重症RA、同时伴有并存疾病（如心血管系统疾病）的患者来说，死亡率更是明显增加。

与一般人群相比，RA患者更常死于感染和心血管疾病。其他常见的死亡原因还包括肾脏疾病（特别是在欧洲患者中，继发性淀粉样变的比例较高）、医源性胃肠道并发症。总体来看，RA患者恶性肿瘤的危险性似乎并不增加，尽管白细胞增多症和淋巴瘤的发生率比预期的要高，部分原因可能是由于烷化剂治疗所造成的。RA患者中结肠癌的发病率降低，这是由于长期使用非类固醇类药物的缘故，此类药物可预防结肠癌。许多长期RA患者会同时并发干燥综合征，这种综合征可增加淋巴瘤的危险性。