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高达60%的类风湿关节炎（RA）风险可归因于遗传变异。长期以来，人们认识到，许多风湿性疾病（包括RA、系统性红斑狼疮和痛风）的心血管疾病（CVD）风险显著增加。RA与CVD之间存在关联的一种解释是，CVD的临床风险因素（如高血压、血脂异常和肥胖）在RA中比在普通人群中更常见。 同样，吸烟等环境暴露与这两种疾病有关。RA中常用的药物，如非甾体抗炎药和糖皮质激素，也会增加CVD的风险。重要的是，CVD的传统风险因素并不能完全解释RA风险升高的原因。RA本身的致病过程可能是RA患者发生CVD的原因。 瑞典卡罗林斯卡学院的Yuan等提出了RA发病机制是否与CVD有因果关系的问题。孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）技术可以解决这个问题。与随机临床试验类似，MR利用受孕时随机遗传的遗传变异的等位基因作为表型“暴露”的替代指标，并检测其与结果的关联。在本研究中，暴露为RA，结果为CVD。 为了得出有效结论，MR分析必须满足以下几个假设：1）相关性（遗传变异与关注的风险因素相关）；2） 独立性（基因变异与结果之间的关联没有未测量的混杂因素）；3）排除限制（遗传变异仅通过其对风险因素的影响影响结果）。 本研究适当地使用了MR-Egger和MR-PRESSO方法。研究人员发现，遗传易感性（遗传因素对RA发展的总体影响）与冠心病（CAD）和脑出血（ICH）的风险增加相关。 “ 如果包括其他RA遗传风险因素，会有什么不同？ RA至少有106个显著的独立遗传关联，其中关联最强的是主要组织相容性（MHC）基因座。本文分析了与RA相关的70个单核苷酸多态性（SNP）的子集；从分析中去除MHC区域基因的影响并不影响主要发现。尽管在过去20年中，我们对遗传在RA发展中的作用的认识有了很大的提高，这主要归功于全基因组关联研究（GWAS）。 但值得注意的是，SNP达到全基因组意义（P＜5×10−8）仅占RA遗传风险的一小部分。可能有数百种小效应的因果关联变异，但GWAS没有检测到。如果这些关联能够被识别并包含在分析中，那么分析将加强，RA与CAD和ICH关联的统计证据也将增加。 许多因素在RA发病机制中起作用。包括表观遗传学（基因功能的改变不归因于DNA序列的改变）、上位性（1个基因的表达影响≥1个独立遗传的基因）、多效性（1个遗传变异影响≥2个性状）、基因-基因相互作用和基因-环境相互作用。此外，单细胞技术的出现导致了SNP的细胞类型特异性效应的详细去卷积。 最近出现了一种常见的、强烈的、独立的CVD风险因素：不确定潜能的克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）。当造血干细胞中的体细胞突变产生循环突变白细胞的克隆后代时，CHIP就会出现。据报道，在RA患者中存在CHIP，这引发了一个有趣的推测，即它可能与RA患者的CVD有关。 “ RA的哪些特征导致CAD和ICH风险增加？ 高血压是CVD的一个重要风险因素，它在RA患者中更常见。炎症也是RA和CVD发病机制的关键。使用卡那单抗和秋水仙碱等抗炎药物来预防CVD凸显了炎症在CVD中的重要作用。Yuan等指出，RA的遗传易感性与血清肿瘤坏死因子（TNF）水平升高之间存在关联，与血清IL-6之间的相关性几乎有统计学意义。RA中与特异性免疫介导炎症通路激活相关的潜在因素可能解释其与CVD的因果关系。 Yuan等还发现，RA的遗传易感性也与血清C反应蛋白（CRP）水平相关。CRP是在IL-6和TNF影响下主要在肝脏中产生的急性期蛋白；血清CRP升高与CVD风险增加相关。在对遗传预测的CRP水平进行调整后，CAD与RA遗传易感性的关联性减弱，这表明CRP可能至少部分地介导了这种关联。值得注意的是，CRP基因中4个SNP的基因型组合与血清CRP水平升高相关，但与缺血性血管疾病风险增加无关。CRP被认为与CVD没有因果关系，而是作为细胞因子活化的标志物。 作者注意到，没有特定的RA相关途径与CVD风险有关。虽然炎症似乎可能是导致RA遗传风险与CVD相关的原因，但还需要进一步的研究来确定这种关联的具体途径和分子基础。有意思的是，类风湿关节炎可能通过炎症以外的其他因素导致心血管疾病，如自身抗体的存在或与ICH相关的特征，如亚急性血管病或淀粉样血管病，或潜在不确定的克隆性造血。 “ 这些发现的临床意义是什么？ 众所周知，所有RA患者都应积极控制CVD的风险因素。同样，RA治疗的目标应该是缓解或降低疾病活动度；多年来，人们一直提倡达标治疗方法。该研究结果为积极管理RA疾病活动以降低CVD风险提供支持。 |
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