双胎妊娠子痫前期预测与预防研究进展

子痫前期（pre-eclampsia，PE）是妊娠期严重并发症，与母体及围产儿不良结局的发生有密切关系，是孕产妇严重并发症发生的主要原因，同时该疾病伴有较高的围产儿发病率及死亡率，其中围产儿死亡率约为10%，早产发生率约为15%，胎儿生长受限（FGR）发生率约为50%。根据发病时机可将PE分为两型：早发型（<34周）和晚发型（≥34周），目前认为其病理生理发生机制不同。早发型pe绒毛滋养细胞侵蚀不完全、“血管重铸”过程受阻，导致胎盘局部缺血、缺氧释放胎盘因子，引起系统炎性反应从而造成胎盘功能障碍，常伴有早产及胎儿生长受限，围产儿发病率与死亡率也显著增高。早发型pe发生率虽不足1%，但由于其发生孕周较早，新生儿需要长期监护及护理，治疗费用所占比较高，而晚发型pe多与母体自身基础疾病有关，妊娠晚期循环及代谢负荷明显加重导致血管内皮细胞受损而出现相应临床表现，由于发生孕周晚，终止妊娠后，母体及围产儿的预后相对较好。目前已有专家共识建议对pe高危的患者在孕早期口服小剂量阿司匹林来改善预后，因此临床迫切需要一个高检出率、低假阳性率的方案对pe高危患者进行筛查。>

随着辅助生殖技术、促排卵药物的应用，双胎妊娠的发生率呈逐年上升趋势，临床研究表明双胎PE的发生率较单胎高2至3倍，由于胎盘面积、循环负荷的增加，合并子痫前期的双胎妊娠母体及新生儿结局较单胎妊娠更差。近年来对PE的风险预测研究多局限于单胎妊娠，单胎中的预测因子是否同样适用于双胎妊娠尚不明确。因此，本文将对目前有关双胎妊娠中子痫前期的风险预测研究进行综述。

1.双胎妊娠子痫前期风险预测

1.1 母体因素与既往病史    采用询问孕妇病史筛查出PE高危人群并进行干预的策略已用于临床，且具有无创、简便、低成本等优点。美国妇产科学会发表专家共识指出单胎妊娠中早发型子痫前期发生的相关高危因素有：初产妇、前次妊娠发生子痫前期、慢性高血压或慢性肾病史、血栓史、体外受精受孕、子痫前期家族史、1型或2型糖尿病病史、肥胖、系统性红斑狼疮病史、高龄（40周岁以上）。有研究表明在单胎妊娠中依据母体病史对早发型PE、晚发型PE及妊娠期高血压进行预测，在假阳性率（false positive rate，FPR）为5%时检出率分别为37%、29%和21%，另一研究中采取风险竞争模型对PE的检出率为40%，其中早发型PE及分娩孕周＜37周的PE检出率分别为54%和48%（FPR 11%）。在双胎妊娠中，Taguchi等对742例双胎妊娠进行研究，发现初产妇、高BMI、高血压家族史及前次妊娠期高血压疾病史是PE发生的显著高危因素［比值比（odds ratio，OR）分别为1.77（95% CI 1.21～2.61），1.35（95% CI 1.08～1.70），1.50（95% CI 1.02～2.17）及8.85（95% CI 2.70～29.0）］。在Fox等的研究中，双胎妊娠发生PE的高危因素有异体供卵、非白人种族、初产妇、肥胖及妊娠期糖尿病，其中独立危险因素为异体供卵（OR 2.409，95% CI 1.051～5.524） 及肥胖（OR 2.367，95% CI 1.079～5.192）。目前尚缺少单独依靠母体因素及既往病史对双胎妊娠PE发生风险预测的研究。

1.2  生物物理指标    生物物理检查具有安全、无创、操作简便等特点，其检查结果易于获取、统计及分析，在妊娠早期常用的检查项目包括母体血压测量及超声检查。

1.2.1  母体平均动脉压    孕20周后血压高于140/90 mmHg是子痫前期的诊断标准之一，而在PE患者中，早、中孕期平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）的升高常出现在PE发生之前。平均动脉压是指孕妇端正坐位时双侧上肢同等高度收缩压与2倍舒张压总和1/3的平均值。单胎妊娠早孕期应用MAP对PE进行预测检出率为37%，其中早发型及晚发型PE的检出率分别为58%和44%（假阳性率为5%），其预测能力优于单独采用收缩压或舒张压。在Svirsky等的研究中发现双胎妊娠（n=147）与单胎妊娠（n=110）的早孕期MAP水平无显著差异（P=0.17），且绒毛膜性不同的双胎孕妇母体MAP也无明显差异（P=0.46），双胎妊娠中PE患者MAP显著高于非PE患者（P＜0.02），早、中孕期MAP联合母体病史及胎盘蛋白13（PP13）进行PE筛查检出率为56%（FPR 10%），目前缺乏单独依靠母体MAP对双胎PE进行预测的研究。

1.2.2  超声指标    成年女性未孕时子宫动脉呈高阻低排型的血流状态，正常妊娠时，子宫动脉由屈曲状态逐渐变直、内径增粗，变为低阻高排型血流状态。PE患者在胎盘形成时滋养层细胞对螺旋动脉的侵蚀不完全，子宫动脉管径出现狭窄，循环阻力增高，呈现高阻低排的特征，致使子宫动脉阻力指数（RI）、搏动指数（PI）、收缩期与舒张期血流速度比值（S/D） 明显增高，并出现单侧或双侧子宫动脉舒张早期切迹。单胎妊娠中，子痫前期患者子宫动脉PI值显著增高，且该指数增长曲线与分娩孕周呈负相关。一项纳入58 884例单胎妊娠的研究使用早孕期子宫动脉血流PI对PE进行预测检出率为31%，其中早发型及晚发型PE的检出率分别为59%及40%（FPR 5%）。目前有关双胎妊娠中子宫动脉PI水平与PE发生关系的研究较少，且研究结果不一致。Rizzo等对421例双胎妊娠进行队列研究发现最终发展为子痫前期的患者子宫动脉PI水平显著高于未发病组（P＜0.001），在不同绒毛膜性分组之间无显著差异。而Svirsky等的研究中PE组孕早期PI水平明显低于非PE组（n=147，P＜0.01），单绒双胎PI水平高于双绒双胎（P＜0.01）。两项研究均表明正常的双胎妊娠PI水平低于单胎妊娠（P＜0.0001，P＜0.0005）。

1.3  母体血清生化标志物    母体血清中的各种生化因子在PE病理生理发展过程中起到重要作用，这些因子的成分、来源和作用机制各不相同，在单胎与双胎PE患者及正常妊娠人群血清中的浓度也有所差异，目前已发现可用于PE筛查的主要生化标志物如下所述。

1.3.1  血管生成因子

1.3.1.1  促血管生成因子    胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）为促血管生成因子家族中的成员，参与滋养层血管生成与植入，在胎盘形成、生长过程中起重要作用。PLGF是VEGF的变异体，其血清浓度在早孕期及中孕期呈增长趋势，孕30周达到高峰随后逐渐降低。Dröge等发现双胎妊娠中子痫前期患者首次被诊断时血清PLGF MOM值明显低于晚发型及对照组，此结果与单胎妊娠中的研究一致（P＜0.001）。

1.3.1.2  抗血管生成因子    （1）可溶性血管内皮生长因子受体-1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1） 是胞膜结合Flt-1的剪接体，存在于血清中与血管内皮生长因子受体-1（Flt-1）竞争结合VEGF、PLGF，阻碍新生血管生成，孕妇血清中sFlt-1水平升高与子痫前期的发生关系密切，孕妇血清中sFlt-1水平的升高出现在PE发生前5周左右。双胎妊娠母体血清中sFlt-1浓度高于单胎对照组，且在PE人群中具有不良结局的双胎患者血清sFlt-1浓度明显高于对照组（P=0.0004）。（2）可溶性内皮因子（soluble endoglin，sEng）是TGF（转化生长因子）β1和TGFβ2受体片段，可干扰TGFβ1与受体的结合从而影响内皮细胞中一氧化氮的产生、血管舒张和毛细血管的生成。在正常妊娠中，sEng水平会在早孕至中孕期逐渐降低，PE患者孕中期血清sEng浓度明显高于对照组（P＜0.001），且这种差异在PE发生前的2～3月开始出现，目前对于sEng在双胎PE患者中的表现尚不明确。

1.3.1.3  sFlt-1与PLGF比值    血管生成因子的代谢紊乱是PE病理生理过程的重要环节，虽然有充分证据表明其在PE患者血清中有异常表达，但采用这些因子在孕早中期对PE的发生进行风险预测研究并未得到令人满意的结果。随后有学者发现sFlt-1与PLGF比值对子痫前期的发生有预测价值。在最近一项单胎妊娠的研究中，24+0～36+6周sFlt-1与PlGF截断比值为38时，1周内不发生PE的阴性预测值为99.3%（敏感度80%，特异度78.3%），4周内发生PE的阳性预测值为36.7%（敏感度66.2%，特异度83.1%）。Dröge等用相同的指标在双胎人群中进行验证，预测双胎妊娠PE发生风险的最佳截断值为53，敏感度与特异度分别为94.4%和74.2%。

1.3.2 免疫因子

1.3.2.1  妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A）    由妊娠滋养细胞产生的大分子蛋白质，在胎盘生长过程中起到重要作用。单胎妊娠中，当母体血清PAPP-A浓度低于第5百分位时，PE、胎儿生长受限、死产发生率显著增高，母体病史联合PAPP-A预测早发型PE检出率为40.6%（FPR 5%）。双胎妊娠中，发展为PE的患者在孕早中期血清PAPP-A浓度较正常双胎人群明显升高，恰恰与单胎妊娠中的结论相反，在联合预测模型中纳入PAPP-A可明显增加双胎PE的检出率。

1.3.2.2  盘蛋白13（placental protein 13，PP13）        一种在胎盘中高表达的分子质量仅32 ku的二聚体蛋白，在母胎界面和母体血管重铸过程中发挥免疫作用，正常妊娠过程中血清PP-13水平随孕周增加逐渐升高，单胎妊娠中孕早期血清PP-13的低表达与子痫前期和宫内生长发育受限有关，且有研究表明PP-13在孕早期对早发型PE有预测价值。而在双胎妊娠中PP-13浓度与PE发生的关系尚不明确，Svirsky等在8～14周对76例双胎妊娠进行外周血液检测，最终发展为重度PE的患者血清PP-13 平均MOM值低于未发生PE组，而轻度PE患者MOM值高于对照组，但结果均无统计学意义（P=0.1，P=0.3），而在Maymon等的研究中，最终发展为PE的双胎患者孕早期（11～14周）血清PP-13水平显著高于对照组（P＜0.01，n=102），与在单胎妊娠中的表现相反，将PP-13纳入双胎PE风险预测模型中可以明显提高各组预测因子的检出率。

1.3.3   内分泌指标    抑制素A（inhibin A）及激活素A（activin A） 主要由胎盘释放的糖蛋白，均属于TGFβ家族，在促性腺激素的负反馈过程中起到重要的内分泌调节作用，正常妊娠中抑制素A浓度在孕晚期开始升高。有研究发现单胎妊娠中PE患者血清抑制素A浓度高于正常水平，Svirsky等近期的研究发现，发生PE的双胎患者早中孕期血清抑制素A水平也显著高于未发生PE组（P＜0.02）。PE的病理生理过程包括过度的氧化应激反应及全身炎症反应，可诱导激活素A的产生，造成了激活素A在PE患者血清中的高表达，而激活素A在双胎PE患者中的表达尚缺乏相关研究。

1.3.4 人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）    人绒毛膜促性腺激素由胎盘的滋养层细胞分泌的糖蛋白，具有黄体支持、刺激孕酮形成、保护胚胎滋养层细胞避免被母体淋巴细胞攻击等功能，在孕8周达到高峰，孕16周降至中等水平。早孕期血清hCG联合血清PAPP-A、母体年龄风险及超声评估胎儿颈项透明层厚度可对21-三体等疾病进行筛查。近年也有多项临床研究表明早孕期血清hCG水平升高与母体不良妊娠结局有关，在Metz等的研究中发现双胎妊娠孕早期血清hCG水平高于单胎妊娠，且最终发展为PE的双胎患者孕早期血清hCG水平显著高于未发生PE人群（P=0.004）。

1.4  联合筛查    仅依靠某单一指标进行PE筛查效果是有限的，如何通过多因素、多指标的综合计算分析来进行风险评估是目前的研究热点。英国胎儿医学基金会（fetal medicine foundation，FMF）开展了三项前瞻性研究，在孕早期对单胎中子痫前期进行风险评估得到较为优异的结果：（1）纳入母体病史、子宫动脉PI、MAP、血清PAPP-A、PLGF、PP-13、inhibin-A、activin-A、sEng、pentraxin-3（正五聚蛋白）、P-selectin（选择蛋白）在FPR为5%时对早发型、中间型（34+0～36+6周）、晚发型（≥37周）PE的检出率分别为90%、80%和60%。（2）采用风险竞争模型纳入母体病史、子宫动脉PI及MAP在FPR为5%时对早发型和晚发型PE的检出率分别为80%和55%。（3）采用风险竞争模型纳入母体病史、子宫动脉PI、MAP、PAPP-A及PLGF在FPR为5%时早发型PE检出率为93%，这是近年来所有单胎妊娠研究中筛查效果最佳的方案。目前在双胎妊娠人群中还缺乏大样本的研究，Svirsky等联合母体病史、早中孕PLGF、PAPP-A浓度及子宫动脉血流指数、平均动脉压对144例双胎妊娠进行PE风险预测，在假阳性率为10%时检出率为65%，Maymon等将PP-13加入上述模型中对105例双胎妊娠研究对象进行分析，在假阳性率为10%时检出率为75%（AUC 0.908）。

2.双胎子痫前期的早期干预

 世界卫生组织（world health organization，WHO）、英国国家临床评价鉴定机构（the national institute for clinical excellence，NICE）等健康促进组织建议对具有PE高危因素的母体进行早期的干预，其方法包括加强妊娠监督和使用小剂量阿司匹林（LDA）。子痫前期的基本病理改变是全身小动脉痉挛，内皮细胞受损导致子宫胎盘及全身重要脏器血流灌注减少，血小板、纤维素沉积于血管内皮激活凝血过程，诱发DIC的发生，LDA可抑制血小板聚集、预防微血栓的形成以改善局部微循环。近年来大量研究证明妊娠早期使用小剂量阿司匹林对胎盘相关的严重妊娠期并发症有预防作用，一个包含多项随机对照实验的荟萃分析指出在16周前开始使用小剂量阿司匹林可显著降低围产儿死亡（RR=0.41，P=0.02）、子痫前期（RR=0.47，P＜0.01）、早发型子痫前期（RR=0.18，P<><0.001）的发生风险。euser等对225例双胎妊娠（12～26周）进行前瞻性研究，预防性使用lda组的pe发生率为6%，较使用安慰剂组的发生率（16%）显著降低（or 0.32，95%="" ci="" 0.12～0.82），该研究中取血清hcg浓度截断值为29.96="" u/ml进行pe筛查，在高危组中使用lda较使用安慰剂的子痫前期的发生率明显降低（分别为6%="" 和23%，or="" 0.21，95%="" ci="" 0.06～0.79），且发生孕周推迟（p="">

总之，子痫前期是一种严重的妊娠期并发症，其中早发型重度子痫前期对母体及围产儿的影响更为严重，目前对该疾病预测及预防的必要性已经达成共识。单胎妊娠中对于子痫前期预测及预防的相关研究已趋于成熟，但在双胎妊娠中，由于样本量的局限，各种预测因子与子痫前期的关系尚未明确，而早发型子痫前期在双胎中的研究就更为缺乏，在建立出一个可用于临床的检出率高、假阳性率低的预测模型之前，还需要大量多中心、大样本、前瞻性的研究和探索。