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在妊娠期间诊治甲状旁腺疾病患者时，需要考虑这些女性发生的骨和矿物质代谢的生理基础变化。原发性甲状旁腺功能亢进(PHPT)和甲状旁腺功能减退的诊断和治疗流程与非妊娠人群有显著差异。 PHPT最好在妊娠前通过甲状旁腺切除术治愈，因为在高钙血症PHPT妇女中，母体和胎儿妊娠并发症似乎根据高钙血症的程度而增加。如果妊娠期间需要，甲状旁腺切除术优先在妊娠中期进行。对于较轻的病例，建议采用保守治疗，且主要限于水化，只有有限的药物治疗证据。 甲状旁腺功能减退的妇女可被告知，在疾病相关的不孕方面没有重大问题，如果疾病得到适当管理，妊娠并发症的风险较低。建议定期进行积极监测，因为钙和活性维生素D的需求在妊娠期间可能会向任何一个方向变化，总体趋势是剂量减少。 妊娠期间甲状旁腺疾病的妇女需要在产后和哺乳期进行进一步监测，因为分娩后高钙血症的风险增加。对于甲状旁腺疾病的母亲所生的新生儿，应根据疾病的严重程度，在分娩后的第一天(至数周)仔细监测其钙水平，因为子宫内暴露于高钙血症或低钙血症可能会影响其出生后钙代谢的调节。 妊娠期间甲状旁腺疾病的处理 编译/陈康 病例介绍 病例1 患者女，33岁，首次妊娠第8周出现重度恶心呕吐，尚未进行任何医学检查。患者病史显示，在就诊前12个月有肾结石。家族史显示先兆子痫呈阳性。她目前没有使用任何药物。体格检查无异常，体重指数为24.7 kg/m2。实验室检查结果显示高钙血症，白蛋白调整后的血清钙水平为3.0
mmol/L(参考范围，2.15-2.55 mmol/L)，甲状旁腺激素(PTH)为15 pmol/L(参考范围1-8
pmol/L)，磷酸盐为0.8 mmol/L(参考范围，0.9-1.5
pmol/L)，尿钙排泄量高为8.5 g/L。就诊时急性肾损伤，肌酐水平为130 mol/L(参考范围40-90 µmol/L)。静脉水化治疗后，患者肾功能恢复正常，白蛋白调整后的血清钙水平降至2.75 mmol/L，并通过适当的口服水化维持在该水平。PHPT得以诊断。颈部超声显示右甲状腺叶正上方有一个明确的甲状旁腺腺瘤。 病例2 患者女，26岁，甲状旁腺功能减退症(HypoPT)患者，因考虑在未来几年内妊娠，被转诊至内分泌门诊。根据既往病史报告，11年前诊断为特发性HypoPT，未接受过颈部手术且没有自身免疫或遗传原因的证据【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(6):2300-2312】。患者目前基本无低钙症状，每日两次接受钙+维生素D补充剂(1000 mg钙和800国际单位[IU]维生素D3)以及骨化三醇0.25ug，每日两次。先兆子痫的家族史为阴性，体重指数为20.8 kg/m。她询问HypoPT是否影响她的妊娠机会，妊娠中她和她的孩子是否安全，以及妊娠和哺乳是否以及如何在症状和治疗要求方面对HypoPT产生影响。她被告知，截至2019年，在这种情况下，关于HypoPT的妊娠结局和症状的证据有限。一般而言，当她目前接受良好治疗时，妊娠并不是主要问题，生育力不应受到HypoPT的显著影响。如果她确实妊娠，强烈建议定期访视(每3-4周一次)，包括实验室检查，因为钙加活性维生素D治疗的要求在妊娠和哺乳期间可能会发生变化。总体而言，可以假定，只要她坚持积极监测，并将实验室检测值维持在目标范围内(如血清钙浓度在正常范围的下限)，她就很可能妊娠，且无重大并发症，且婴儿健康。 背景 妊娠期甲状旁腺疾病相对罕见，其特征为钙和矿物质代谢紊乱【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63；Eur J
Endocrinol. 2015; 173(2):G1-G20；J Clin Endocrinol
Metab. 2018;103(11):3993-4004】。在原发性甲状旁腺功能亢进症(PHPT)中，甲状旁腺激素(PTH)水平升高或不适当升高会增加血清钙浓度，而在甲状旁腺功能减退症(HypoPT)中，PTH水平降低或不适当降低会导致低钙血症。PHPT是一种相对常见的内分泌疾病，以女性为主，且患病率随年龄增长而增加，而HypoPT是一种罕见疾病，主要由颈前路手术引起【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63；Eur J Endocrinol. 2015; 173(2):G1-G20；J
Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):3993-4004；J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(6):2300-2312】。 妊娠期甲状旁腺疾病的治疗具有挑战性，且与非妊娠患者在各方面均有显著差异。关于这一问题的系统评估的科学证据非常有限，尤其是在产妇管理和胎儿结局方面【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63；Physiol Rev. 2016;96(2):449-547 ；Eur J
Endocrinol. 2019;180(2):R37-R44；Endocrine.
2021;71(3):604-610；J Clin Med. 2021;10(13):2956；J Clin Med. 2021;10(7):1378】。照顾甲状旁腺疾病的妊娠患者的临床医生，不仅需要对疾病本身的病理生理学有足够的了解，还需要对妊娠生理学有足够的了解，妊娠生理学会导致女性在妊娠和哺乳期间骨和矿物质代谢发生根本性变化，图1进行了总结【Physiol Rev. 2016;96(2):449-547】。  妊娠期间，血浆容积扩张，随后白蛋白浓度降低，导致总钙浓度降低。离子化(游离)和白蛋白校正的钙在妊娠期间保持不变，因此应在此情况下将其（游离钙或白蛋白校正）用于临床决策【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63】。胎儿骨骼生长所需的矿物质主要来自母体对钙和其他矿物质的肠道吸收增加【Physiol Rev. 2016;96(2):449-547】。这一过程受到雌激素和1，25-二羟基维生素D (1，25(OH)2D)，即所谓的活性维生素D激素骨化三醇的刺激，在孕妇中增加2-3倍。值得注意的是，与骨化三醇(胎盘)相比，25-羟基维生素D (25(OH)D)在整个妊娠期间没有实质性变化，但可穿过（胎盘）。因此，母体25(OH)D对胎儿维生素D状态至关重要，反映在出生时母体和脐带血25(OH)D浓度之间的强相关性【Int J Environ Res Public Health. 2018;15(10):2241】。与非妊娠妇女相比，妊娠妇女的母体PTH浓度较低，通常在正常范围的低端或略低，并且它们不会穿过胎盘【Physiol Rev. 2016;96(2):449-547】。PTH相关肽(PTHrP)在妊娠期间显著升高，主要来源于胎盘和乳腺，其自身受到泌乳素的刺激。PTHrP发挥PTH样作用，因此是妊娠期矿物质稳态的重要调节因子。分娩后和哺乳期，骨化三醇正常化，而PTHrP进一步升高，而PTH数据不一致。虽然妊娠期间母体骨矿物质密度(BMD)保持稳定或仅轻微降低，但哺乳期间BMD会显著降低，因为转移至母乳所需的矿物质主要来自骨吸收或骨分解性骨溶解【Physiol Rev. 2016;96(2):449-547；J Bone Miner Res. 2017;32(4):676-680】。断奶后，BMD再次升高，通常在约6-12个月后达到孕前值。 已知甲状旁腺疾病患者的孕前建议 当育龄期甲状旁腺功能紊乱的妇女到门诊就诊时，应向其提供适当的孕前建议。在主动妊娠愿望的情况下，建议与内分泌科医生进行孕前访视，如果可能，应由妇科医生和儿科医生参与。在这些孕前访视中，应注意以下事项(另请参阅表1)。 这种疾病有哪些并发症？例如，复发性胰腺炎或肾结石可能是PHPT的并发症，也可能是发生先兆子痫的额外风险因素。在HypoPT中，肾功能可能受损，这是导致先兆子痫的另一个危险因素。 是否存在任何其他可能增加先兆子痫风险的“已知”因素，如阳性家族史或肥胖？ 药物审查:对于PHPT和高钙血症的治疗，需要停用大部分相关药物。应在受孕前停用双膦酸盐和地舒单抗。西那卡塞也被认为不是妊娠期间的合适药物，但已收集了更多关于该药物妊娠期间安全性的证据【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63；Endocrine. 2022;77(3):556-560；J Endocr Soc. 2017;1(9):1156-1159；J Endocrinol Invest. 2021;44(7):1425-1435】。对于HypoPT，钙和维生素D补充剂、骨化三醇和阿法骨化醇等药物被认为在妊娠期间是安全的。但是，噻嗪类利尿剂应停用【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63；J Clin Med. 2021;10(7):1378；Eur J
Endocrinol. 2019;180(2):R37-R44】。尚未在妊娠期间对重组PTH进行充分评估，但有2例病例报告显示预后良好【Gynecol Endocrinol. 2013;29(9): 807-810；J Endocr Soc. 2022;6(5):bvac031】。
如果具有这些风险因素之一的孕妇群体中至少有8%的人先兆子痫，则将其归类为高风险。 美国预防服务任务组（The United States Preventive
Services Task Force）在2021年发布的一份立场声明中得出结论，每日使用低剂量阿司匹林可显著降低先兆子痫高危孕妇的先兆子痫、早产、小于胎龄/宫内生长受限和围产期死亡率。因此，对于先兆子痫高危人群，建议在妊娠12周后使用低剂量阿司匹林(80 mg/d)作为先兆子痫的预防药物，并应在这些孕前建议访视中进行讨论。如果开始，最好在妊娠16周前开始，应持续到分娩。28周后开始使用低剂量阿司匹林被认为无效【JAMA. 2021;326(12): 1186-1191】。PHPT目前尚未被正式视为先兆子痫的危险因素，但PHPT患者妊娠结局的证据支持这一观点。当然，也应该给出其他标准的孕前建议，如足够的叶酸摄入量等。 关于已知的甲状旁腺疾病，PHPT患者的一般建议是推迟妊娠，直至进行甲状旁腺手术，并通过术后评估钙水平确定疾病已治愈【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63】。此建议符合PHPT现有指南，建议对50岁以下患者进行甲状旁腺手术【Eur J
Endocrinol. 2015; 173(2):G1-G20】。此外，大多数观察性研究表明，在整个妊娠过程中出现高钙血症PHPT时，母亲和孩子出现不良妊娠结局的风险增加，但有关该主题的数据并不完全一致【J Endocrinol Invest. 2021;44(7):1425-1435；Clin Endocrinol (Oxf). 2009;71(1): 104-109；Int J Endocrinol. 2017;2017:3947423；J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(5):2115-2122】。 已知HypoPT的妇女应告知，当前文献未报告因HypoPT本身导致的主要生育问题，且其妊娠的最可能结果是，当遵守建议的管理方法时，其将有一个健康的婴儿且妊娠并发症的风险较低【J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(11):3312-3319；Orphanet J Rare Dis. 2021; 16(1):421；J
Clin Endocrinol Metab. 2021;106(12): e5054-e5063；J Clin
Endocrinol Metab. 2022;107(2): e528-e537；Clin
Endocrinol (Oxf). 2020;93(3):261-268】。这需要频繁访视和实验室评估，因为补充药物或治疗要求在妊娠期间可能会发生变化。对HypoPT妇女的这种先入为主的咨询尤为重要，因为临床更常见的情况是已知HypoPT的妇女有妊娠愿望，而不是在妊娠期间才确定HypoPT的新诊断。对于目前未得到充分治疗的HypoPT妇女，推荐推迟受孕，直至她们达到症状和实验室检测值方面的治疗目标【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63】。 妊娠和产后期间的甲状旁腺疾病 PHPT 诊断PHPT 在妊娠期间检测高钙血症可能具有挑战性，因为高钙血症症状(如多尿、疲劳或恶心)与“正常”妊娠相似。鉴于通常没有针对妊娠期钙水平的普遍筛查，许多轻度高钙血症病例可能仍未确诊。妊娠期间可能会检测到严重且长期存在的高钙血症，因为它可导致多种临床上明显的不良影响，如母体出现肾结石、胰腺炎和先兆子痫，儿童出现多种问题，包括羊水过多和早产死亡【J Endocrinol Invest. 2021;44(7):1425-1435；Clin Endocrinol (Oxf). 2009;71(1): 104- 109；Int J Endocrinol. 2017;2017:3947423；J
Obstet Gynaecol Can. 2020;42(6): 750- 756】。 当检测孕妇的高钙血症时，必须考虑如上所述的妊娠期钙稳态的生理变化。与非妊娠人群一样，对确定的高钙血症的评估应从检测PTH开始，以鉴别甲状旁腺相关疾病与其他病因(参见表2)。虽然PTH水平升高或不恰当地升高是PHPT或家族性低尿钙高钙血症(FHH)的指征，但PTH水平降低的高钙血症可能由多种不同疾病引起，这些疾病可能对诊断造成挑战。其中包括非妊娠相关疾病，如恶性肿瘤、肉芽肿性疾病(如结核病或结节病)、维生素D中毒或乳碱综合征。另一种可能是，高钙血症是由妊娠特异性触发的，如假性甲状旁腺功能亢进症，原因是乳房增大或胎盘的PTHrP水平升高、CYP24A1(一种负责维生素D分解代谢的酶)的致病性突变或其他妊娠相关适应【J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(12): 4417-4420.；Nutrients. 2022;14(12):2518；J Steroid
Biochem Mol Biol. 2020;199:105611】。  关于PHPT和FHH的鉴别，必须考虑妊娠期间尿钙排泄的变化。肠道钙吸收增加导致24小时尿钙排泄增加，而空腹尿钙排泄通常正常，这种情况被称为吸收性高钙尿症（absorptive
hypercalciuria）。在非妊娠人群中，检测钙/肌酐清除率(CCCR)有助于区分PHPT
(>0.02)和FHH (<0.01)【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63】。但是，已知几乎20%的FHH患者的CCCR值可能大于0.01，同时PHPT伴维生素D缺乏症的患者其尿钙排泄量可能低于预期【Eur J
Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63】。如果可以进行基因检测，则应考虑进行该检测以确认临床怀疑为FHH。到目前为止，已报告了130多种与FHH1相关的钙敏感受体(CaSR)突变，这一事实解释了与观察到的血清钙和PTH水平差异相关的表型变异。妊娠期间，区分FHH和PHPT更具挑战性，因为在这种情况下CCCR不是可靠的诊断工具，因此妊娠前的实验室值、家庭成员评估和基因测试发挥了更重要的作用【JBMR Plus. 2020;4(6): e10362】。 妊娠期PHPT的治疗和监测 高钙血症的治疗取决于潜在原因，可能涉及侵入性或保守性措施，但所有决定都需要良好的咨询，因为它们不仅涉及母体，还涉及胎儿和伴侣。作为医生，需要意识到，治疗并不会随着健康婴儿的分娩而停止，由于钙水平突然变化（升高或降低）的风险以及妊娠或分娩期间可能发生的事件导致的过度精神压力，产后实际上可能是母体风险最高的时期。 对于监测，应每4周进行一次临床访视，至少检测血清钙和肌酐/估计的肾小球滤过率(eGFR)的相关实验室检测值，在PHPT医学治疗发生变化后进行更频繁的临床访视(如全部1-2周)【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63】。 外科治疗 关于妊娠保守治疗与甲状旁腺手术的决策具有挑战性，且在很大程度上取决于具体病例和专业知识。为了提供粗略的指导，建议在PHPT症孕妇中，如果白蛋白调节的钙水平持续升高至2.85 mmol/L以上和/或离子化血清钙水平高于1.45 mmol/L，则应优先在妊娠中期进行甲状旁腺切除术【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63】。此建议基于观察数据，该数据显示血清钙水平与不良妊娠结局之间存在剂量反应关系，在甲状旁腺手术的建议临界值处风险显著增加【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63；Clin Endocrinol (Oxf). 2009;71(1): 104-109】。重要的是，一项包括382名PHPT孕妇的系统回顾显示，与常规治疗相比，在孕中期内进行手术的婴儿并发症发生率显著降低(9.1% vs. 38.9%)【Laryngoscope.
2021;131(8):1915-1921】。虽然妊娠甲状旁腺手术的建议仅基于具有混杂和偏倚风险的观察数据，但当前的文献和实践强烈支持在这种情况下手术而非保守治疗【Int J Endocrinol. 2017;2017:3947423；J Obstet Gynaecol Can. 2020;42(6): 750-756；Laryngoscope. 2021;131(8):1915-1921；Endocr Pract. 2019;25(11):
1127-1136；J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(3):721-729；J Endocr Soc. 2019;3(5):1009-1021；BMC
Pregnancy Childbirth. 2021;21(1):576】。 在确定PHPT的生化诊断后，如果考虑手术，下一步应进行影像学检查。如果不建议在妊娠期间进行手术，可延迟至分娩后进行影像学检查。避免妊娠期间的辐射暴露很重要，因此，颈部超声检查当然应该是第一线成像方法。为了提高甲状旁腺腺瘤术前正确定位的概率，从而提高手术成功率，似乎有理由采用两种不同的成像方法【Biomedicines. 2021;9(4):390】。对于PHPT的孕妇，需要考虑额外成像方法的潜在获益与潜在危害、可用性和成本等。4D动态对比增强磁共振成像(MRI)扫描没有电离辐射，但这种技术可能并不普遍适用。此外，在仔细考虑潜在风险和获益后，还可考虑99mTc-甲氧基异丁酰亚胺(99mTc-MIBI)扫描、sestamibi单光子发射计算机断层扫描(SPECT/CT)、18F-氟胆碱PET/CT或蛋氨酸PET/CT【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63】。值得注意的是，通过99mTc-MIBI扫描测得的胎儿辐射暴露量低于与胎儿伤害相关的阈值【Obstet Gynecol. 2016;127(2):e75-e80】。18F-氟胆碱PET/CT的母体辐射剂量可能低于99mTc-MIBI SPECT/CT，但该成像方法的胎儿辐射暴露量尚不清楚，可能值得关注。4D计算机断层扫描的辐射水平普遍较高，因此在妊娠期间反对这种方法。因此，有专家认为对有甲状旁腺手术指征的孕妇进行颈部超声检查联合99mTc-MIBI扫描或4D动态增强MRI检查作为建议的术前成像方法是合理的（一定要权衡利弊和知情）【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63；J Endocr Soc. 2017;1(9):1156-1159】。在清楚的超声成像结果的情况下，对于特定的病例和特殊的中心，其他方法或单独的超声检查当然可以是可接受的选择【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63；J Endocr Soc. 2019;3(5):1009-1021；Eur Ann
Otorhinolaryngol Head Neck Dis. 2019;136(6): 501-503】。必须强调的是，只有在认为任何辐射暴露成像方法对单个孕妇及其子女具有有利的受益与风险比时，才可在知情权衡的基础上共同决策后执行该方法。 妊娠散发性PHPT的理想手术方法是微创甲状旁腺切除术，最好在术中进行PTH检测(如果可用)【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63】。双侧颈部探查可针对其他特定形式的PHPT进行，如遗传形式【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63】。 保守治疗 降低PHPT孕妇钙水平的保守治疗主要基于口服和/或静脉补液，避免过多的营养钙摄入。然而，如果未能成功控制高钙血症且手术不是一种选择，则可考虑在严重高钙血症的妇女中开始使用西那卡塞(例如，在白蛋白调整的血清钙水平高于3.0 mmol/L的妇女中，需要认真权衡和知情后决定这一点)。当然，正如欧洲药品管理局(EMA)和美国FDA所倡导的那样，需要利大于弊的权衡结果。FDA将西那卡塞归类为C类药物，即仅少数孕妇和育龄妇女使用过该药物，但未观察到畸形频率增加或对人类胎儿有其他直接或间接有害影响。在动物研究中，已显示西那卡塞可穿过胎盘，但未观察到胎儿毒性，但剂量与母体毒性相关时胎儿体重下降除外。在文献中，仅发表了少数关于妊娠妇女使用西那卡塞的病例报告和病例系列，结果总体良好【J Clin Med. 2021;10(13):2956；J
Endocrinol Invest. 2021;44(7):1425-1435；J Endocr Soc. 2017;1(9):1156-1159；Endocrine. 2022;77(3):556-560；AACE Clin
Case Rep. 2019;5(1):e40-e43】。如果起始应用，应考虑钙敏感受体位于胎盘，因此西那卡塞可能潜在地改变胎盘功能并抑制经胎盘钙转运。由此，该药物可能会抑制胎儿PTH分泌。在一些妊娠西那卡塞病例中报告了急性新生儿低钙血症，但这是短暂的，未报告其他不良事件。其他治疗高钙血症的药物似乎不太合适:降钙素不穿过胎盘，但对低钙只有短暂的作用，由于快速系统作用，这些作用在数日内减弱【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63】。出于安全考虑，也不应在妊娠期间使用双膦酸盐和地舒单抗，但如果出现其他治疗方法无法充分控制的严重高钙血症(如白蛋白调节的血清钙水平高于3.5 mmol/L)时，也可权衡考虑【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63】。 PHPT妇女及其后代的产后诊治 来自妊娠期间高钙血症的母亲的所有婴儿在出生后都有低钙血症的风险，因为子宫内高钙血症可能会抑制婴儿的PTH水平。出生后通过胎盘的钙转运突然停止后，可能会导致低钙血症，在严重情况下可能表现为低钙性癫痫发作。因此，建议从第2天开始每2天检测一次血清钙，并根据疾病严重程度继续检测，直至出生后1至2周【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63】。如果低钙血症通常在第2或3天左右检测到，则建议使用活性维生素D治疗(如骨化三醇或阿法骨化醇)【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63】。应根据建议开始补充天然维生素D，通常为每天400国际单位。 在妊娠期间成功接受PHPT手术治疗并在此后数周内血清钙水平恢复正常的妇女不需要特别诊治，如其他刚治愈PHPT的母亲和非妊娠妇女一样。对于出生时仍活动性PHPT的患者，需要在产后期间进行积极监测，因为产后和哺乳期的钙代谢会发生变化，可能会产生临床后果。因此，一些专家认为从分娩后第一周开始，大约每4至8周检测一次母体钙水平和eGFR是合理的【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63】，而国内就诊方便的情况下，可以适当增加频率。分娩后几周，当母亲完全康复时，应进行甲状旁腺手术。在药物治疗方面，西那卡塞以乳汁与血浆的高比率通过泌乳大鼠的乳汁排泄。因此，在决定是否对需要西那卡塞治疗的哺乳期妇女停用或停止西那卡塞治疗时，应仔细考虑风险和获益【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63】。针对妊娠期和哺乳期PHPT的主要建议总结如下表3。
HypoPT 妊娠期间诊断HypoPT 甲状旁腺功能减退症在妊娠期间诊断的情况很罕见，大多数情况下，此类情况在妊娠之前就已经存在。对于未明确诊断为HypoPT的孕妇，应根据低钙血症症状(如感觉异常如指尖刺痛)、肌肉疼痛甚至痉挛进行实验室钙检测评估。如果检测到低钙血症，则应检测PTH和25(OH)D，以评估低钙血症伴PTH浓度降低或过低的情况来明确甲状旁腺功能减退诊断。鉴于前颈部手术是甲状旁腺功能减退的主要原因(75%的病例)，了解此类既往手术或仅了解相应的手术疤痕可能是诊断评估的有用提示【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(6):2300-2312】。 妊娠期HypoPT的治疗和监测 活性维生素D治疗和钙补充剂是妊娠期的主要治疗方式，目标是使白蛋白调节和/或离子钙水平处于正常范围的下限【Eur J
Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63；Eur J Endocrinol.
2019;180(2):R37-R44；J Clin Med. 2021;10(7):1378】。还建议使用天然维生素D补充剂，使25(OH)D浓度在正常范围内，并且在出现相应不足时也应使用镁补充剂。如果出现严重(危及生命)急性低钙血症伴手足抽搐和/或心律失常，建议作为紧急治疗，在10分钟内静脉输注1-2 g葡萄糖酸钙。 避免母体在妊娠期间出现高钙血症和低钙血症至关重要。母体高钙血症会导致胎儿高钙血症，并可能抑制PTH水平，从而导致出生后新生儿PTH过低，并有出现症状性低钙血症的风险。相反，母体低钙血症可能不会导致胎儿低钙血症，因为钙通过胎盘转移到胎儿而牺牲了母体骨骼【Eur J Endocrinol. 2019;180(2):R37-R44】，而直到母体血清钙严重减少才可能影响到胎儿。严重且长期的母体低钙血症可导致妊娠期胎儿低钙血症。这反过来可能导致胎儿甲状旁腺功能亢进和胎儿骨骼脱矿质，并增加子宫内骨折、低出生体重和胎儿死亡的风险【Eur J Endocrinol. 2019;180(2):R37-R44；J Clin Med. 2021;10(7):1378】。虽然早期的病例报告和病例系列表明，HypoPT的妇女发生妊娠并发症的风险相对较高，但最近更大规模的国家登记研究记录的不良妊娠结局的风险相对较低【J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(11):3312-3319；Orphanet J Rare Dis. 2021; 16(1):421；J
Clin Endocrinol Metab. 2022;107(2): e528-e537】。瑞典最大的登记研究包括97例HypoPT妇女，并报告引产风险增加(比值比1.87；95% CI，1.13-2.94)和较低出生体重(-188g；95% CI -312.2至-63.8)，但其他相关结局的风险未增加，如小于胎龄、畸形或围产期死亡【J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(11):3312-3319】。 当妊娠试验结果为阳性时，当前HypoPT使用的钙和活性维生素D补充剂的标准治疗不应停止或立即调整，而应继续使用目前的剂量。由于钙补充剂和活性维生素D的剂量要求在妊娠期和哺乳期可能会有很大差异，一般建议立即去内分泌专科医生处就诊，以进行临床和实验室评估，包括检测血清钙、磷、eGFR、25(OH)D、镁，并优先检测尿钙排泄量【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63；Eur J Endocrinol. 2019;180(2):R37-R44】。患者及其医生应意识到，妊娠期间经常需要进行剂量调整，而且很难预测。与妊娠相关的内源性骨化三醇、雌激素和PTHrP的升高，理论上可能会降低低甲状腺功能减退症女性的（药物）治疗要求。在一些(但不是所有)关于该主题的报告中，存在对钙和活性维生素D补充剂的需求减少的趋势，但是大约一半的患者不必改变他们的剂量即可以实现治疗目标，并且少数患者甚至在妊娠期间具有增加的需求【J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(12): e5054-e5063；Orphanet J Rare Dis. 2021; 16(1):421；Clin
Endocrinol (Oxf). 2020;93(3):261-268】。另外，有一些证据表明，与甲状旁腺功能减退相关的临床表现，如感觉异常、痉挛和手足抽搐，在妊娠期间可能改善，但关于该主题的数据不一致【Orphanet J Rare Dis. 2021; 16(1):421；J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(12): e5054-e5063】。由于妊娠期间剂量要求潜在变化的不确定性，应在整个妊娠3至4周内进行仔细的生化监测，如果治疗发生变化，应在1至2周后进行额外的随访访视【Eur J
Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63】。建议在分娩前1个月内进行更频繁的访视，例如每周一次，因为有报告称在此期间钙代谢发生了更显著的变化，高钙血症的风险尤其高【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63；Clin Endocrinol (Oxf). 2020;93(3):261-268】。 HypoPT妇女及其后代的产后诊治 在围产期，特别是分娩后即刻和哺乳期，对活性维生素D和钙补充剂的需求显著降低，并可能增加母体高钙血症的风险，如某些病例系列报告所述【Orphanet J Rare Dis. 2021; 16(1):421；J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(12): e5054-e5063；Clin Endocrinol (Oxf). 2020;93(3):261-268】。因此，应经常进行生化监测，在出生后第一个月内每周一次，然后在哺乳期间每4周一次。此外，还应注意，突然停止母乳喂养可能与母体低钙血症有关，因此停止母乳喂养后立即进行额外的实验室检测似乎是合理的【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63】。 HypoPT母亲的新生儿可能已暴露于子宫内低钙和/或高钙血症，这可能会影响其产后钙代谢，因此似乎有理由在出生后第一周每隔一天检测一次血清钙水平【Eur J Endocrinol. 2022;186(2):R33-R63】。这应被视为一个粗略的指导，可根据妊娠期间的疾病控制程度进行个体化。当然，建议在新生儿中补充常用的天然维生素D。针对妊娠期和哺乳期HypoPT的主要建议总结于表4。
不确定领域 必须承认，关于甲状旁腺疾病管理的证据非常有限，且主要基于易于产生各种偏倚和混淆的病例报告和病例系列。尽管如此，也有越来越多的证据表明系统评估有助于指导在这种情况下的管理决策【J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(11):3312-3319；Laryngoscope. 2021;131(8):1915-1921】。仍存在几个重要的不确定性领域，如： 对PHPT妇女的高钙血症和不良妊娠结局的剂量反应曲线进行系统研究。关于这一主题的数据不一致，可能是由于在有不良临床结局的女性病例报告中的检测和发表偏倚，因此，需要大型、执行良好的登记研究。 关于妊娠期间的高钙血症，需要关于可能使用的药物的进一步安全性数据，尤其是西那卡塞、双膦酸盐和地舒单抗。关于在这种情况下使用西那卡塞的几个病例报告令人鼓舞，但还需要更多关于双膦酸盐的安全性数据，因为它们在妊娠中被正式禁用，但在现有报告中，不良临床结果的相关风险似乎相对较低【Horm Mol Biol Clin Investig. 2019;40(2):；Am J Health Syst Pharm. 2014;71(23): 2029-2036；Osteoporos Int. 2019;30(1):221-229】。 对于HypoPT，仍需更好地了解解释妊娠期和哺乳期所需治疗剂量广泛多样性的机制。这可能与这种情况下的激素变化差异有关，例如PTHrP，但也可能与患者的饮食模式或其他未知原因有关。 还应确定钙调节激素和相关参数(如尿钙排泄)的妊娠和哺乳特异性参考范围。 妊娠和哺乳期尿钙排泄的诊断和预测价值需要进一步评估。 需要更多关于重组人PTH (rhPTH)在妊娠期和哺乳期治疗的安全性数据，因为由于缺乏足够的安全性数据，目前无法推荐此类治疗。 最后，应明确钙水平的普遍筛查是否可改善孕妇的结局。建议在其他指征妊娠访视期间至少检测一次血清钙，但这仅是专家意见，需要进一步的循证数据。 在这种情况下，必须承认，在本文中提出的妊娠甲状旁腺疾病管理建议应被视为试图为临床医生提供有用的指导，但应仅根据关于这一主题的有限可用证据进行看待和解释。 回到病例 病例1 基于单个腺瘤作出PHPT的诊断。考虑到妊娠时间和保守治疗后的钙水平< 2.85 mmol/L，认为将手术推迟至孕中期是安全的。由于存在肾结石和就诊时存在高钙，因此认为有必要进行手术。考虑到存在2种中度风险因素和潜在的PHPT，低剂量阿司匹林起始使用作为先兆子痫预防药物。产科医生和儿科医生向患者及其伴侣提供了关于妊娠和分娩后的后果的建议。在PHPT的年轻女性中，必须考虑对家族性PHPT(如多发性内分泌肿瘤1型MEN1)进行基因检测的可能性，因为这类疾病的存在可能会改变患者的治疗。对于年龄小于30岁的PHPT患者和/或多性腺（甲状旁腺）疾病或具有综合征形式特定特征的患者，通常建议进行遗传检测。对此进行了考虑和讨论，但由于缺乏这些特征，未对患者进行基因检测。 患者出院后，每周到内分泌科就诊，并进行钙检查和血压检测。只要她的液体摄入量保持在3
L以上，就没有出现恶心，也不再需要补充液体。妊娠17周后，钙水平开始缓慢升高，患者成功接受了微创手术，并切除了腺瘤。术中PTH检测结果显示，10分钟内下降50%，15分钟后至75%。术后钙水平保持在正常范围内，患者可在24小时后出院。在妊娠的进一步过程中，钙水平保持正常，一名健康女婴在39 + 1周时出生，出生体重约在第50百分位。在该儿童中未观察到钙异常。 病例2 在就妊娠HypoPT对其进行咨询两年后，患者报告称，一年多前，因为尽管接受了高剂量钙和骨化三醇治疗，但她仍出现了明显的低钙血症症状，因此，同时开始接受rhPTH(1-84)治疗。几个月后，她妊娠了，现在处于妊娠晚期(妊娠第33周)，迄今为止，妊娠情况并不复杂。rhPTH(1-84)剂量为25µg皮下注射，每日一次，这是她目前治疗HypoPT 的唯一方法，因为她已不使用额外的钙补充剂或活性维生素D，仅偶尔使用天然维生素D。治疗医师未在妊娠期间停用rhPTH(1-84)，原因是担心HypoPT控制恶化。本次访视时，患者白蛋白调整后的血清钙为2.2 mmol/L，磷和镁水平在正常范围内，无明显低钙症状。因为患者担心rhPTH(1-84)是否可能对她的婴儿造成任何伤害，因此进行咨询。她被告知，rhPTH(1-84)因安全性数据缺失、且迄今尚无此治疗经验而未获准用于妊娠。仅分发表了2例在妊娠和哺乳期间接受持续皮下rhPTH(1-34)输注治疗的女性病例，这些病例报告未发现该药物的安全性问题【J Endocr Soc. 2022;6(5):bvac031；Gynecol Endocrinol. 2013;29(9): 807-810】。由于缺乏足够的安全性数据，通常反对在妊娠期和哺乳期治疗rhPTH(1-84)。考虑到患者的特殊情况，即妊娠晚期且迄今为止未发生并发症，在知情同意和共同决策下决定未不停止rhPTH(1-84)，并额外补充钙，每日一次500 mg，以确保足够的口服钙摄入量和每日约1000 IU的常规维生素D3摄入量。建议每周访视，在分娩前后1个月进行实验室评估，并在婴儿出生后第2、4和6天分别对其进行血清钙检测。患者未遵守我院门诊的这一积极监测，但在妊娠第38 + 4周分娩了一名健康男婴(Apgar 9/10/10；体重:3365克，长度:49厘米)。根据外部医疗记录，未报告母婴进一步并发症。 陈康 2023-05 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 CK注：本公众号为什么重视指南或共识的推广？  ，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你  |
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