【经典病例】假性甲状旁腺功能减退症

摘要

患者两兄弟，因“反复四肢抽搐伴身材矮小”就诊。患者身高均较同龄人偏矮，体形偏胖，智力中等偏下，记忆力和计算能力较差。体格检查现甲旁减的低血钙、高血磷、手足搐搦及尿钙磷变化的特点。具有Albright 综合征遗传性骨营养不良体貌特征，即身材矮小、圆脸、肥胖、齿列发育不良，短指／趾畸形。诊断为假性甲状旁腺功能减退症Ⅰa型。后续基因诊断证实两患者及其母亲外周血DNA存在GNAS1基因突变，且甲状旁腺功能亢进，PTH分泌增多。确认诊断，予口服补钙治疗。

病情描述

患者1和患者2均为男性，为亲兄弟，因“反复四肢抽搐伴身材矮小”就诊。两名患者分别为14岁和10岁。均为剖宫产儿，足月妊娠，母亲孕期未患病，无服药史，出生体重为4.35 kg和 3.5 kg。哥哥（患者1）出生后 1 年余开始发生四肢抽搐，抽搐时不伴意识障碍，可以自行缓解。抽搐常于紧张、受凉及活动后加重。弟弟（患者2）出生后 3 年余亦开始发生类似的抽搐症状。两患者身高均较同龄人偏矮，体形偏胖，智力中等偏下，记忆力和计算能力较差。 家族史：患者父系和母系其他成员无类似病史，父亲身162 cm，母亲身高 147 cm。家系图谱如下（图30-1)。

检查报告分析

患者1治疗前血Ca2 1.26 mmol/L（正常值范围 2.1～2.6 mmol/L），血P3- 3.03 mmol/L（正常值范围 0.97～1.62 mmol/L），血PTH19.8 pmol/L（正常值范围0.7～5.6 pmol/L）。肝肾功能正常。 患者2治疗前血Ca2 1.49 mmol/L，血 P3- 2.47 mmol/L，血PTH 19.6 pmol/L 。肝肾功能正常。 辅助检查 患者1 X线片示第3、4、5掌骨、跖骨短小（图30-2、图30-3）。头颅CT示双侧基底节区钙化（图30-5）。 患者2 X线片示第4、5掌骨短小。头颅CT示双侧基底节、额顶叶等处多发性钙化。

体格检查

患者1，身高135 cm，体重 36.5 kg。圆脸，齿列正常，有龋齿。双手第3、4、5 指短指畸形，双足第3、4、5 趾短趾畸形（图30 - 2、图30 - 3）。 患者2，身高120 cm，休重28.5 kg 。圆脸，牙列不齐，有龋齿（图30-4）。双手第4、5指短指畸形，无短趾畸形。

诊断结论

1.临床诊断 假性甲状旁腺功能减退症Ⅰa型。 2.基因诊断 两患者及其母亲外周血基因DNA中均存在GNAS1 基因第11号外显子289号位点移码突变。患者父亲及其他家族成员基因测序未发现此突变（图30 - 6）。

诊疗过程

( 1） 2 名患者临床上均表现为甲旁减，具有甲旁减的低血钙、高血磷、手足搐搦及尿钙磷变化的特点。 ( 2）具有Albright 综合征遗传性骨营养不良体貌特征，即身材矮小、圆脸、肥胖、齿列发育不良，短指／趾畸形。 ( 3）甲状旁腺不是功能减退，而是功能亢进，PTH分泌增多，同时排除了肾功能不全。 2名患者均因反复四肢抽搐就诊，结合实验室检查考虑为假性甲状旁腺功能减退症。均给予口服补钙治疗。患者1临床症状较为明显，补钙量在1200～1800 mg/ d。患者2的补钙量在 900～1200 mg/d。经补钙后2名患者抽搐症状较前明显减少，随访血钙水平在正常低限范围。

医学要点

假性甲状旁腺功能减退症首先是在1942年由Albright等报道。由于患者对外源性PTH无反应，血清中的PTH不是降低而是升高，故称为假性甲旁减。由于受累的靶器官不同，临床表现多样，但共同的特征如下：① 有甲旁减的生化改变（低血钙、高血磷）；② 靶组织对活性PTH无反应；③ 血清PTH水平升高； ④ 多数患者还伴有特殊的躯体畸形。PHP的特点是cAMP对外源性PTH的反应迟钝，分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型是指外源性PTH刺激后，肾源性cAMP和磷酸盐尿反应迟钝；而在PHP Ⅱ型中，肾源性cAMP对PTH反应正常，但对磷酸盐尿的反应减低。Ⅰ型PHP又分为Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc。从发病机制上，PHPⅠa型是由于PTH的受体蛋白 [刺激性G蛋白亚基（Gs）]活性下降，功能缺陷，其分子缺陷为编码Gs蛋白的GNAS1基因发生失活性突变，Gs活性降低所致。Ⅰb型对PTH抵抗，而无特殊的躯体畸形表现，Gs活性正常；Ⅰc也有典型的特征性躯体畸形表现，但其发生的具体分子机制尚不明确，可能与GNAS1基因无关。PHP Ⅰa的GNAS1基因突变类型很多，有P115S、S250R、E259V、R265H、R321H、外显子1/内含子1的大段缺失以及外显子4、5、7的碱基缺失等。我们报道的这2名患者，临床上均表现为甲旁减，具有甲旁减的低血钙、高血磷、手足搐搦及尿钙磷变化的特点。同时伴有特征性的体形，如身材矮小、圆脸、肥胖、齿列发育不齐，短指/趾畸形等。但其甲状旁腺不是功能减低，而是功能亢进，PTH分泌增多，临床诊断上符合PHP Ⅰa型的特征。为了进一步明确诊断，进行了GNAS1基因突变的检测，结果在2名患者和其母亲中发现一新的移码突变，其类型与国内外先前报道的突变类型不同。由于突变的类型和影响G蛋白偶联激素受体功能的范围与程度不同，PHP临床表现极具多样性。即使在同一家族中，GNAS1基因突变类型相同，患者的表型也可有很大差异。GNAS1基因为一印记基因，具有细胞特异性接纳父传基因的特征。即GNAS1基因的一个等位基因突变如来源与母亲即可发病，来源于父亲却不发病。父传GNAS1基因表达可因基因印迹而抑制。两名患者的致病遗传基因来自其母亲，遗传学上符合PHP Ⅰa型的遗传特点。通过遗传学分析与临床资料、实验室检查、影像学资料相结合，对于假性甲状旁腺功能减退症的诊断有着相当重要的帮助，今后应当进一步完善与推广。 

参考文献

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