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假性甲状旁腺功能减退症(pseudo-hypoparathyroidism，PHP)是一种具有甲状旁腺功能减退症的症状和体征的遗传性疾病，其遗传方式主要为X染色体显性遗传，近年来发现基因缺陷也可在常染色体上，为显性或隐性遗传。本症主要是靶器官（骨和肾）对甲状旁腺激素失敏，甲状旁腺增生，血中甲状旁腺素增加，而临床表现为甲状旁腺功能减退，典型病例还有独特的骨骼和发育缺陷。 临床分类及表现 根据终末靶器官对PTH抵抗发生在 cAMP生成之前或之后，PHP可分为I型和II型，而PHP-I型又根据存在或缺乏Albright遗传性骨营养不良 (Albrighthereditaryosteodystrophy，AHO)(其主要特征为圆脸、矮胖、指／趾骨畸形、异位钙化及／或智力障碍)、Gsα的活性是否正常等又可进一步分成Ia、Ib和Ic3个亚型。 (1) PHP-I型 ①PHP-Ia型：是临床最常见的类型，也称为Albright遗传性骨营养不良症（AHO），典型体征包括身材矮小、肥胖、圆脸、短颈、盾状胸、短指（趾）畸形等，掌骨X线检查可见第4与第5掌（趾）骨较短。AHO患者血细胞Gsα活性降低，存在多发性内分泌缺陷，如性腺功能减退、TSH抵抗、生长激素缺乏等，部分患者伴有智力低下。 靶细胞膜受体-腺苷酸环化酶系统缺陷，对PTH不反应，受体不能与PTH结合或者能够结合但不产生cAMP，cAMP的缺少使PTH不能发挥激素的生理效应。尿cAMP降低甚至测不出，注射活性PTH后其尿cAMP和尿磷不增加。 ②PHP-Ib型：患者无AHO畸形，以肾脏对PTH抵抗为主，Gsα活性正常。这种类型可能是PTH受体的缺陷所致，但产生PTH受体活性下降的分子学机制还不明确。 ③PHP-Ic型：临床极少见，有AHO畸形并伴有多发性激素抵抗，其发病机制尚不明确。 (2) PHP-II型 患者无AHO畸形，仅表现为PTH抵抗，尿cAMP升高或正常，注射外源性PTH后，尿cAMP进一步升高，但尿磷排出量无明显变化。 图1 X线片示第三、五短指(趾)畸形 图2 X线片示第四、五短畸形，无短趾畸形 发病机制 目前研究提示与GNAS1基因缺陷相关，该致病基因定位于20q13.11，其主要与编码鸟核苷酸结合蛋白（GTP结合蛋白）的α亚基（Gsα）有关，涉及GNAS1基因的基因组亲缘印迹。正常情况下，PTH与靶细胞膜上特异性受体结合后，从而诱导受体构象改变，激活G蛋白，使得与α亚单位结合的GDP释放，此时GTP再与α亚单位结合，又使得形成的α-GTP与βγ二聚体分离，激活腺苷酸环化酶(AC)，生成第二信使cAMP，进一步激活蛋白激酶(PKA)，继而催化蛋白质与酶的磷酸化，促进肾小管对钙的重吸收，使尿钙减少，血钙升高。而在PHP患者中，由于GNAS基因的突变，使得Gsα在靶组织中的表达量下降或活性降低，从而干扰了第二信使cAMP的形成，则显示出对PTH的抵抗作用，进而使得甲状旁腺代偿性增生或肥大，PTH合成与分泌增加。研究证实大多数PHP患者存在G蛋白异常，仅有部分患者Gsα活性正常。 疾病检查诊断 ▉实验室检查 1.尿液检查 尿钙及尿磷减少。 2.血生化检查 本病的血生化表现与真性甲状旁腺功能减退症相近似。 (1)血钙低、血磷高。 (2)血中甲状旁腺素(PTH)正常或增高，注射PTH 200U后尿中cAMP及磷不增加。可证明肾小管对PTH作用有抵抗性。 (3)血碱性磷酸酶正常。 ▉其他辅助检查 X线骨骼检查可发现骨骼线融合早和颅顶骨增厚。 ▉鉴别检查 1.特发性甲状旁腺功能减退 搐搦较重，异位钙化少见，无异常体形及短指(趾)畸形，血中PTH减低，不同的是该病注射PTH治疗有效。即尿中cAMP明显增加，尿磷排泄量可较注射前增加5～6倍以上，而假性甲状旁腺功能减退症者增加仅2倍。 2.假-假性甲状旁腺功能减退 本症实际上是假性甲状旁腺功能减退症的不完全型，可能是由于近端肾小管上皮细胞内cAMP依赖蛋白激酶异常或功能障碍所致，也可能与遗传有关。多在成年期出现症状，临床表现与假性甲状旁腺功能减退相似，亦有体态异常，但无抽搐。实验室检查，血钙和磷均正常，血清PTH正常，注射PTH试验反应正常。这些实验室检查结果，均与假性甲状旁腺功能减退症不同。 案例分享 患者，男，血液送至北京康旭医学检验所，检测项目：骨代谢检测包+MLPA065:GNAS基因大片段检测（包含甲基化） 临床表型：患者因反复肢体抽搐伴意识丧失2年入院，外院查 PTH 升高，血钙偏低。 临床关注或基因：假性甲状旁腺功能减退症，GNAS基因 检测结果： 1.未发现受检者GNAS基因存在大片段变异，发现相关甲基化异常; 2.未发现受检者其父母、妹妹GNAS基因存在大片段变异，也未发现相关甲基化异常。 结果说明： 1.GNAS是一个复杂的印记基因，定位于20q13.3。主要由编码刺激性G蛋白α亚单位( stimulatory G－protein alpha－subunit，Gsα) 的1～13外显子及其上游的启动子序列(如 Nesp，Nespas，GNASxl，A/B)组成。大量研究发现编码Gsα基因的外显子的杂合子失活突变可导致Gsα表达量下降或活性降低，从而引起激素抵抗作用的发生或Albright遗传性骨营养不良（AHO）的形成。另外，分子遗传学研究也发现有一部分PHP患者并不存在编码Gsα基因的外显子的突变，而表现为GNAS基因印记的缺陷，如外显子A/B差异甲基化区域( differentiallymethylated region，DMR)的甲基化缺失。其突变类型包括错义突变、无义突变、碱基对的插入或缺失(移码突变)。 2.GNAS基因既往报道与McCune-Albright综合征（McCune-Albright syndrome）相关，遗传方式尚未明确；也是假性甲状旁腺功能减退症Ia型(PHP-Ia)、假性甲状旁腺功能减退症Ib型(PHP-Ia)、假性甲状旁腺功能减退症Ic型 (PHP-Ic)、假性甲状旁腺功能减退症(PHP)的致病基因，均为常染色体显性遗传方式（AD）。 3.参考文献：易招师,钟建民.假性甲状旁腺功能减退症分子遗传学研究进展[J].中国优生与遗传杂志,2012,20(4),4-6. MLPA检测结果： 受检者： 受检者之父： 受检者之母： 受检者之妹： 治疗 本症尚无有效的预防和根治方法，但如诊治及时，一般预后良好。急性发作期要迅速终止搐搦和痉挛，防止喉头痉挛导致呼吸困难甚至窒息死亡。非急性期治疗以防止急性发作和延缓病情进展为目的。口服钙剂及维生素D是有效的方法。血钙应控制在正常低值(2.0mmol／L～2.2mmol／L)；近年来多使用活性维生素D制剂，效果更佳。伴有低镁血症的患者应及时补充镁剂，可以增加PTH对靶器官的敏感性，改善低钙症状。 参考文献 [1] 易招师,钟建民.假性甲状旁腺功能减退症分子遗传学研究进展[J].中国优生与遗传杂志.2012,20(4):4-6. [2] 蓝微,张帆等.假性甲状旁腺功能减退症Ia型与GNAS1基因突变的研究[A].临床论著.2006,13(3):6-9. [3] 吴凤岐,王理等.儿童进行性骨发育异常一例GNAS1基因突变及临床特征的研究[J].中华儿科杂志.2012,50(1):10-14. [4] 梁凯,陈丽.假性甲状旁腺功能减退症的研究进展[A].医学与哲学.2010,31(10):39-40. 8年丰富临床服务经验 分子遗传学检验领导品牌 提供全技术平台解决方案 基于人工智能的生物信息分析体系 内容丰富贴近临床的检测报告 业内最短的报告周期 专业的遗传咨询服务体系 |
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