“一切为了人民健康——我们这十年”专栏·专题笔谈 │儿童遗传性甲状旁腺功能减退

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“一切为了人民健康——我们这十年”专栏·专题笔谈 │儿童遗传性甲状旁腺功能减退

吴　蔚，傅君芬

中国实用儿科杂志  2022 Vol.37（8）：606-613

摘要

甲状旁腺素分泌减少或激素抵抗都会导致功能不足的症状，分别称之为甲状旁腺功能减退（HP）和假性甲状旁腺功能减退（PHP），两者均表现为低钙血症，多伴有高磷血症。HP分为获得性和遗传性两大类，成人基本为获得性，而儿童发病率低，多由遗传变异导致。PHP则一般和GNAS基因变异相关，属于遗传罕见病，类型多，临床表现变异大，诊断需要结合临床表现和遗传检测。HP和PHP的主要治疗都是针对低钙血症补充钙剂和活性维生素D，治疗期间要监测肾钙质沉着。同时PHP还需要关注其他激素抵抗和Albright’s骨营养不良（Albright’s hereditary osteodystrophy，AHO）的症状，予以相应的随访和治疗。

关键词

儿童；甲状旁腺功能减退；假性甲状旁腺功能减退；遗传；诊断；治疗

基金项目：浙江省自然科学基金基础公益研究计划 （LSZ19H070001）
作者单位：国家儿童健康与疾病临床医学研究中心  浙江大学医学院附属儿童医院内分泌科，浙江  杭州  310000
通讯作者：傅君芬，电子信箱：[e-mail]

甲状旁腺是非常小的内分泌腺体，重约25 g，普通人有4个，通常位于甲状腺的侧面和后面。甲状旁腺细胞上的钙敏感受体（CaSR）能感应血钙的降低，从而释放甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH），随之提升血钙水平。PTH作用于钙磷代谢的3个主要靶器官：在骨骼，PTH增加破骨活性，抑制成骨，从而动员骨钙释放入血；在肾脏，增加近端肾小管中25-羟基维生素D向1，25-双羟基维生素D的转化，增加钙从肾小管的重吸收，并促进磷在肾脏的排泄；在肠道，通过活性维生素D间接促进肠道对钙的吸收。因此，甲状旁腺功能减退（hypoparathyroidism，HP）的特征是低钙血症和高磷血症。通常我们所指的HP是由于循环PTH水平不足，而假性甲状旁腺功能减退（pseudohypoparathyroidism，PHP）则以功能减退和PTH抵抗为特点，因此表现为PTH升高。75%的HP患者年龄在45岁以上［1］，多为获得性，发病率为24/10万～37/10万［2］，儿童HP多为遗传性病因，但罕见而缺乏患病率数据。而PHP也为遗传罕见病，患病率国外有报道为0.3/10万～1.1/10万［3-4］。

1　病因

1.1    HP病因    75%的HP为颈部手术后损伤导致［1］，其他病因包括自身免疫性疾病、辐射和腺体浸润性疾病（血色素沉着病、肉芽肿或转移性癌）等。此外，新生儿继发于母体高钙血症、CaSR抗体和（或）早产也可出现一过性HP。血清镁水平过高或过低也可影响影响PTH分泌［5］。

儿童HP要重点考虑遗传病因，有报道在20例儿童期发病的永久性HP患者中，有35%的患者发现致病变异，如同时合并耳聋和（或）肾发育不良，46%发现致病变异［30］。而就本中心的实践看，具有典型HP症状和实验室检查的13例儿童患者，11例遗传检测发现相关致病变异（未发表数据）。HP遗传病因包括甲状旁腺发育不全，PTH合成或分泌障碍和甲状旁腺功能破坏3大类［6-14］，总结见表1。

22q11.2微缺失（DiGeorge Syndrome，DGS）在遗传病因中最为常见，从单中心数据来看，可占到HP遗传性病因的50%（未发表数据）。DGS在活产儿中的发生率为1/5000～1/2000，是最常见的人类染色体微缺失，多为自发，也有5%～10%的概率来自父母［15］。DGS的表现除HP外，还包括腭裂、先天性心脏病、T细胞免疫缺陷、肾发育不良、听力障碍和智力落后等。但并非所有DGS都有HP，如老年患者仅约20%有该症状［16］，而婴儿期发病者这一比例可能高达50%。HP程度不一，可为严重的早发性低钙，或在成年后期才发现轻度低钙，也有患儿1岁后低钙血症完全消退，但应激情况下可能复发。DGS缺失包含约40个基因，其中TBX1基因的丢失已可解释大多数临床表现［17］。另一个少见的DGS的亚型是染色体 10p13 的缺失，可能和区域内NEBL基因相关［18］。需要注意除DGS外，HP、感觉神经性耳聋和肾发育不良这3种表现也可出现在Charge综合征和HDR综合征中。虽然HDR综合征没有心脏、免疫或腭弓异常可助鉴别，但这3种综合征表型变异度较大，此时遗传诊断显得尤为重要。

此外，几种线粒体综合征也可合并HP，包括Kearns-Sayre综合征，Pearson骨髓胰腺综合征、伴有乳酸性酸中毒和卒中样发作的线粒体脑肌病（MELAS）、线粒体三功能蛋白（MTP）和长链3-羟酰基-CoA脱氢酶（LCHAD）缺陷以及中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MCADD）。这些缺陷影响甲状旁腺功能的机制尚不清楚。由AIRE基因变异引起的APECED在遗传性HP中也不少见，此时要注意定期评估诊断时尚未出现的其他内分泌腺受累。

1.2    PHP病因    不同于HP有多种病因及不同类型的遗传变异，PHP是由于同一个基因GNAS的不同变异所致。GNAS （OMIM# 139320 ）位于染色体20q13.2，编码G 蛋白α 亚基，因多种激素的受体需要G蛋白偶联信号传导起作用，故其缺陷影响激素信号传导，导致激素抵抗。该基因有多个可变的第一外显子，同时在4个不同的差异甲基化区域（DMR）处有亲本特异性甲基化，具有高度复杂的印迹表达模式，不同变异导致不同亚型，见表2。最常见的为PHP1A型，除多重激素抵抗外，多合并Albright’s骨营养不良（Albright’s hereditary osteodystrophy，AHO）特征，包括身材矮小、皮下骨化、大头圆脸、短指，肥胖等。肥胖可能早在激素抵抗和低钙之前出现，PHP 1a与PHP 1b在临床与生化上存在重叠［19］。由于GNAS在某些激素靶器官（如垂体、近端肾小管、甲状腺和性腺）中主要由母体等位基因表达。因此，同样GNAS杂合突变，父系来源变异在激素靶器官失活，无激素抵抗，无矮小及肥胖，仅有轻度AHO表现如短指，基本同于常人，所以相对于PHP而言，是假的PHP，称之为假性-假性甲状旁腺机能减退（PPHP）。而母系来源的变异则在激素靶器官表现，导致PHP1A，示意图见图1。

2　临床表现

2.1    低钙血症    为HP主要临床表现，而PHP中低钙血症的发生率为45%～80%［20］，且程度比HP轻，可以在进入儿童期后逐渐出现。低血钙同时合并高血磷可以帮助诊断，但高磷并不是诊断HP的必要条件。

低钙血症的症状严重程度取决于血钙水平、血钙下降速度和个体差异。可导致神经肌肉应激性增加，有麻木、刺痛感，chevostek征及trousseas征阳性，严重者手足搐搦，惊厥发作。如血钙正常后抽搐依然发作，要注意是否合并或继发癫痫。可致心动过速、心律不齐、QT间期延长及猝死、心肌病及心衰。长期慢性低钙血症可出现外胚层组织营养变性，如低钙性白内障、牙发育不全、皮肤角化过度、指（趾）甲变脆裂纹及头发脱落等。病程长病情重者可有骨骼疼痛。可见胃肠道功能紊乱包括恶心呕吐、腹痛和便秘等。

2.2    肾脏病变    35%的HP患儿出现肾钙质沉着［21］，成人HP中发现有肾小球滤过率下降［20］。高钙尿症和肾钙质沉着与患者的年龄、疾病持续时间以及骨化三醇和钙用药剂量有关。此外，患有潜在肾脏疾病（如DGS中的肾发育不全）者肾结石的风险更高。目前还很难确认肾结石是由疾病本身导致或治疗药物引起，或两者兼而有之。

2.3    骨骼病变    HP存在骨量增加，但骨转换率低，前者可能有益而后者反之，因此对骨强度和骨折风险的长期影响仍不清楚［20］。PHP的骨质疏松患病率不明，但PTH水平持续升高者骨质疏松风险可能增加［4］，同时性腺功能减退和GH缺乏也可影响骨矿密度。

2.4    转移性钙化    HP和PHP均可见，多对称性分布于脑基底节，但未发现和功能缺陷相关。也可发生在眼中，偶可导致白内障、角膜混浊、黄斑变性等［4］。

2.5    PHP的其他特征性表现    PHP除以上症状外，尚有更多特殊临床表现，但总体而言PHP患者死亡率相较背景人群并无增加［3］。

2.5.1    PTH外其他激素抵抗    促甲状腺激素（TSH）抵抗后升高，T4降低或正常，婴儿未出现其他症状时，容易被误诊为先天性甲减。促性腺激素（LH/FSH）抵抗表现相对轻微，LH/FSH不一定升高，可能表现为不完全的青春发育和相对的性腺低功能［4］。生长激素释放激素（GHRH）抵抗导致生长激素缺乏（GHD），见于2/3患者，多为部分GHD。少见合并其他激素抵抗。

2.5.2    AHO表型    分为以下几类（1）矮身材：约80% PHP-1A患者以及50%～70%的PPHP患者存在成年身高矮小的现象，部分是由于GHRH抵抗引起的GHD所致。同时70%～80%的PHP-1A患者骨龄提前，也为成年身高矮小的原因之一［4］。（2）肥胖：多见于PHP-1A型，在PHP-1B型中偶见［22］。典型者为早发性的中重度肥胖［22］。目前认为发病机制是下丘脑特异性Gsα缺乏，使MC4R表达减少［23］。最近研究发现早发肥胖人群高达1%有GNAS缺陷［24］。（3）异位骨化（ossification）：异位骨化不同于钙化（calcification）。骨化原因在于间充质干细胞 Gs α 缺陷而异常分化为成骨细胞，在真皮和皮下脂肪中形成异位骨岛［25］。异位骨化是GNAS变异的特定标志，即使钙磷水平正常也可出现，而异位钙化则和钙磷水平相关。皮下骨化在PHP-1A和PPHP中发生率相同，男性更多见，移码突变和无义突变者比起错义突变者更为严重，在压力和创伤的区域更易出现，可在未出现PTH抵抗和其他AHO的表现时单独出现。进行性骨发育异常（progressive osseous heteroplasia，POH）是PHP的一种亚型，仅有严重异位骨化而无其他AHO表现。典型者从浅部的骨化发展成在深部结缔组织，骨骼肌，肌腱的广泛骨化。（4）短指：是由于指骨骨骺过早闭合所致，因此在婴幼儿可能并不明显，后期出现，但短指并不是PHP特有体征。

2.5.3    认知功能损害    从轻度的学习困难到严重滞后都可出现，目前报道为40%～70%的PHP1A患者和不到10%的PPHP或POH患者受累，而在PHP-1B患者中罕见［4］。

3　诊断

诊断基于上述临床表现，再结合实验室检测和遗传检测。

3.1    实验室检查

3.1.1    低钙血症    标准为总钙（TCa）<2.2mmol/L或离子钙Ca（FCa）<1.15mmol/L。大约50%的总Ca在离子化部分中，其余部分主要与白蛋白结合。酸中毒或碱中毒时需要对离子钙水平进行校正，低白蛋白水平时则需要校正总钙。

3.1.2    PTH测定    HP患者PTH降低，而PHP患者PTH明显升高。PTH检测有几个注意点：（1）需测量具有临床意义和分泌活性形式的PTH。甲状旁腺主细胞内首先合成前甲状旁腺激素原（115个氨基酸），裂解成为甲状旁腺激素原（90个氨基酸），进而裂解成为PTH（84个氨基酸）。循环中有活性的全长PTH（1-84肽）占20%，但占80%的为无活性的几个羧基末端片段。推荐采用第二代或第三代免疫测定来检测有活性的片段。（2）PTH半衰期短，和很多内分泌激素测定相似，采样后应尽快送检。（3）PTH水平的判定要结合取样时的血钙水平，检测提供的PTH参考值是相对于正常的血钙范围而言，如在明显低血钙时的PTH未到或超过正常高限，实际也反映了PTH分泌不足。（4）静脉补钙或口服骨化三醇等，会抑制PTH分泌，影响检测结果。

3.2    遗传诊断    了解分子病因可助于精准治疗、家庭筛查和遗传咨询。在特发性HP中遗传检测的适应证包括：（1）发生在年幼时的HP；（2）合并其他内分泌疾病、代谢异常或非内分泌先天性异常；（3）HP或自身免疫性疾病家族史［26］。由于DGS在遗传性HP中占比较大，遗传检测需注意覆盖染色体微缺失。

对于PHP，典型者根据临床特征做出诊断并不困难，但应进行分子病因的鉴定以确定疾病亚型。对于早期症状尚不典型，仅孤立存在早发肥胖，或皮下结节，或TSH升高的病人，基因诊断尤为重要。有AHO表型的病人，首选GNAS基因变异检测，如阴性可进一步进行甲基化检测。没有AHO表型，仅有PTH抵抗者，可先行甲基化分析。甲基化敏感mLPA（MS-mLPA）可确定多个GNAS位点的甲基化水平。检测甲基化缺陷方法还有组合亚硫酸氢盐限制分析（COBRA）、焦磷酸测序等。在把握各型的临床特征的基础上，可联合GNAS测序和甲基化敏感mLPA来协助明确分型［19］。

4　治疗

4.1    钙剂    低血钙的主要治疗方法是补充钙和活性维生素D。一般说来，PHP需要的钙剂和活性维生素D剂量少于HP，同时较之HP，治疗也较少导致高钙血症。较大的药物剂量会导致高尿钙和肾结石风险，因此，剂量需要在纠正低血钙（保持在正常低值范围内）和避免高尿钙之间取得平衡。严重低钙血症的患者需静脉补钙，葡萄糖酸钙相较氯化钙渗出引起组织坏死的风险较小，首选10%葡萄糖酸钙10～20mL/kg缓慢滴注，必要时1～2h后重复给药。如合并低镁血症，可予10%硫酸镁静脉应用。急性期后可口服补钙，初始剂量为30～50mg/（kg·d）的元素钙。元素钙含量：碳酸钙40%、柠檬酸钙21%、葡萄糖酸钙9.3%、乳酸钙13%、氯化钙27%、枸橼酸钙21%。

4.2    活性维生素D    PTH缺乏时维生素D不能在肾脏正常1-α-羟化，所以需补充1-α-羟化后的维生素D。骨化三醇（1，25-二羟维生素D）最常用，初始剂量0.25～0.50μg每天，分1～2次服用，血钙浓度通常要在1～3d后升高。剂量需根据血钙和尿钙水平调整，并不一定和体重成正比。对于PHP而言，骨化三醇剂量除需维持合适血钙水平外，也需以此来抑制PTH，应尽量保持其在正常高限以下，因长期高PTH可能会对骨骼矿化不利。其他可应用的活性维生素D还包括1α-羟维生素D（阿法骨化醇）和二氢速甾醇。

4.3    肾脏病变的治疗    噻嗪类利尿剂可增加远端肾小管对钙的重吸收，常需较高剂量。用药可导致低钾、低镁和低钠血症，因此可联用钾剂或保钾保镁利尿剂。然而目前无法明确噻嗪类药物能否降低HP肾脏并发症风险［27］。

4.4    高磷血症的管理    高血磷可能会增加骨骼外钙化的风险，治疗首选低磷饮食。由于钙可与肠道中的磷酸盐结合，而骨化三醇会增加肠道对磷的吸收，因此高磷时可考虑增加钙剂和（或）降低骨化三醇剂量。目前没有关于在HP中使用磷酸盐结合剂的数据。

4.5    HP病因治疗    美国食品药品监督管理局（FDA）于2015年1月批准首个rhPTH，目前批准的适应证为骨质疏松症，但多个研究数据表明，其用于在成人和儿童HP似乎是有效并安全的［28-30］。儿童难以纠正的低钙血症应用特立帕肽［PTH（1-34）］剂量为10～40 μg 2次/d皮下注射，根据血钙水平调整，如采用皮下持续泵注，所需剂量更小［30-31］，但rhPTH与骨肉瘤相关的潜在风险始终需要关注［32］，故目前无儿童应用的指南［30，33］。对CaSR激活突变所致HP，已有成人使用CaSR拮抗剂治疗的Ⅱ期研究。

4.6    PHP其他症状治疗    PHP患者矮小多见，同时骨骺早闭可导致以骨龄预测终身高不够准确［34］。报道小剂量rhGH治疗8例青春期前的PHP-1A合并GHD患儿，第1年显著提高生长速度，但青春期时增速下降，并伴有骨龄早闭，导致治疗后身高未达正常范围，仅1例女童予大剂量rhGH联用GnRHa治疗后终身高达正常水平［35］，另有研究结论也类似［36］。建议在3～6岁开始对PHP患儿进行GHD评估和骨龄检测；GHD或SGA追赶失败的PHP患儿建议予GH治疗［4］。但GH治疗对异位骨化的影响尚未明确。

皮下骨化切除后可能复发并加重，因此如果没有影响关节活动或导致严重疼痛，一般不切除。严重的异位骨化往往发生在POH中，目前尚无有效防治方法。报道有因异位骨化而发生挛缩后需进行关节功能重建，和复发性皮肤溃疡严重感染导致截肢的病例［4］。因双膦酸盐具有抑制骨转换的作用，有研究使用双膦酸盐治疗，但疗效报道不一［4］。

曾有研究运用大麻素受体1（CB-1）拮抗剂治疗PHP肥胖，但可能影响儿童的脑发育［37］。从发病机制看，MC4R激动剂如Setmelanotide同样可以治疗GNAS缺陷所致肥胖［24］，但目前尚缺乏相应临床研究。

5　随访和管理

对于儿童随访检查的最佳频率，目前尚无充分循证依据。参考国外的成人管理指南［4，27］和国内临床实践，建议随访内容如表3。

6　结语

尽管近年遗传甲状旁腺疾病的研究已获很多进展，仍需进一步拓展对疾病病因和发病机制的了解。不同治疗形式（rhPTH、维生素D及其类似物和噻嗪类利尿剂）对HP患者骨矿密度的影响需要更多研究。rhPTH的给药方式，对肾脏功能和生活质量等的影响仍然需要更多研究［38］。对于PHP而言，由于疾病罕见，需要更多分子诊断的病人数据，长期随访获得其身高增长模式、最终身高、骨成熟时间、青春期发育、性腺功能、骨矿密度和肥胖代谢改变等相关认识；认知和精神运动障碍需要更多的标准化评估；异位骨化发生进展的机制研究和治疗手段亟需提升。

参考文献 (略)

（2022-04-20收稿）