临床表现 低钙血症的主要临床症状和体征为神经肌肉兴奋性增加，包括口周感觉异常、手指和脚趾刺痛以及自发性或潜在性手足抽搐（轻刺激下的抽搐）。可通过叩击颧骨下方的面神经引起手足抽搐，导致面部肌肉同侧收缩(Chvostek征)，或通过用血压袖带施加3分钟的闭合压力导致腕关节痉挛，有时会非常疼痛(Trousseau征)(图1)。这些体征在诊断低钙血症和后续治疗反应中的作用怎么强调都不为过。  低钙血症也可导致心电图异常，包括QT间期延长和明显的QRS综合征和ST段改变，可能类似于急性心肌梗死或传导异常。室性心律失常是低钙血症的一种罕见并发症，尽管已有通过血清钙正常化纠正充血性心力衰竭的报告。在重度低钙血症或血清钙急性下降时，也可观察到癫痫大发作或喉痉挛。慢性低钙血症与较轻的神经肌肉过敏症状和体征相关，甚至可能无症状。 与高磷血症相关的长期低钙血症(观察到PTH缺乏或抵抗)可能导致基底神经节钙化【Am J Clin Nutr. 2012;95(6):1357–1364；Am J Hum Genet. 2013;92(6):990–995；Endocrinology. 2011;152(2):354–363；Lancet. 2003;362(9393):1366–1373】，偶尔也会导致锥体外系疾病。此外，晶状体中的矿物离子沉积物可能导致白内障的形成。 与低磷酸盐血症相关的慢性低钙血症，如维生素D缺乏症，与儿童生长板异常(佝偻病)和新骨矿化缺陷(骨软化症)相关(见其他内容)。这些发现在甲状旁腺功能减退的低钙血症中未见。 严重症状性低钙血症属于急症，需要立即关注，以防止喉痉挛或心脏原因引起的癫痫发作和死亡。 血清中的总钙包括游离(生物活性)和蛋白结合成分；主要的结合蛋白是白蛋白(在其他内容中讨论：年终盘点 l 202012 l 水电酸碱、低血糖和钙磷代谢**)。因此，如果不同时测量白蛋白，就无法解释总钙的测量值。对低白蛋白血症肝硬化患者的研究得出了一个基于同时出现的白蛋白水平的总钙校正公式(白蛋白每减少1-g/dL，钙减少0.8 mg/ dL)。然而用于评估急性疾病患者的钙时，没有一个公式被证明是准确的。这可能与多种因素有关，这些因素可能会增加蛋白质结合，降低以游离离子形式存在的总钙比例，包括碱中毒、循环游离脂肪酸升高和脂质输注。因此，在考虑急性疾病和严重低白蛋白血症的情况下诊断低钙血症时，应测量离子钙。 慢性低钙血症最常见的原因是PTH或1，25(OH)2D3缺乏，或对这些钙调节激素的生物学作用产生抵抗(表1)。
甲状旁腺相关疾病 通过常规实验室检查，可将与甲状旁腺功能障碍相关的低钙血症与其他低钙血症病因区分开来。 由于PTH缺乏介导的骨吸收和尿钙重吸收，血清钙水平较低。由于肾清除率受损，血清磷酸盐增加。血清1，25(OH)2D3水平较低，因为PTH和低磷酸盐血症会刺激肾脏25(OH)D 1α-羟化酶。因此，1，25(OH)2D3介导的肠钙吸收显著减少，进一步加重低钙血症。使用灵敏的双位点PTH测定法(见图2)测得的PTH水平通常较低或无法检测到，但如果保持了一定程度的PTH生成，则可能是不适当的正常。在与PTH生物学效应抵抗相关的综合征中发现PTH水平升高。  图中还显示了人乳(实心圆圈)和牛乳(空心圆圈)中PTHrP的浓度。两例正常血钙的癌症患者(实心三角形)随后出现高血钙。阴影区域表示浓度过低，无法通过本检测进行检测。PTHrP，甲状旁腺激素相关蛋白。 先天性或遗传性甲状旁腺疾病 与先天性或遗传性甲状旁腺功能减退相关的几种罕见综合征偶尔或以多种遗传模式出现，提示多种原因。甲状旁腺特异性转录因子(胶质细胞缺失同源物B /GCMB/染色体6p23)的突变，在发育中的甲状旁腺的PTH分泌细胞中表达，已被证明是人类和小鼠家族性甲状旁腺功能减退症的原因【J Clin Invest. 2001;108(8):1215–1220】。X连锁隐性甲状旁腺功能减退症的遗传异常已被鉴定为Xq26-Xq27 Sox 3基因附近的DNA缺失/插入【J Clin Invest. 2005;115(10):2822–2831】。对FHL1(四个半LIM结构域1)基因第二个家族相关突变的分析被作为表型的分子基础【Hum Genet. 2017;136(7):835–845.】。 在许多疾病中，甲状旁腺功能减退与颈部/胸部区域的多种胚胎发育异常有关。DiGeorge综合征偶见，与第三、第四和第五鳃囊形成中的胚胎缺陷有关，导致甲状旁腺缺失。DiGeorge综合征实际上可能是一种神经嵴病变，因为切除鸡胚的前颅底神经嵴会产生相同的表型【Science. 1984;223(4635):498–500】。同源盒基因对甲状旁腺发育的贡献及其与DiGeorge综合征的潜在关系也已通过缺乏同源盒基因hoxa3的小鼠中胸腺和甲状旁腺组织的缺失以及伴随的心脏和颅面异常得到证实【Nature. 1991;350(6318):473–479】。DiGeorge综合征通常与首字母缩略词CATCH 22所指综合征中的其他先天性异常有关，即心脏缺陷（cardiac defect），异常面容（abnormal facies），胸腺发育不全（thymic hypoplasia），腭裂（cleft palate），低钙血症（hypocalcemia）以及22q11删除【Genet Couns. 1999;10(4):389–394】。22q11.21–q11.23和t（2；22）（q14；q11）平衡易位的微缺失表明染色体22q11的基因可能是该综合征的致病基因。最近的研究确定TBX1基因是受影响的基因座，因为该基因的点突变会导致DiGeorge综合征【Lancet. 2003;362(9393):1366–1373.】。许多DiGeorge伴腭-心-面（velocardiofacial）综合征病例显示在22q11处没有可检测到的异常，而是末端10p缺失或间质10p13/10p14缺失，这表明两个基因座可能对鳃囊结构的发育至关重要。伴有甲状旁腺功能减退症的10p末端缺失可进一步细分为 DiGeorge 临界区II (10p13-14)和更接近端粒的区域(10p 14-10p ter)，其中转录因子GATA3的突变导致甲状旁腺功能减退症、感音神经性耳聋和肾异常综合征(HDR/ syndrome of hypoparathyroidism, sensorineural deafness, and renal anomaly)【Nature. 2000;406(6794):419–422】。在小鼠模型中的研究表明，GATA3可调节GCM 2(GCMB的小鼠同源物)的表达，且对甲状旁腺的发育至关重要【J Clin Invest. 2010;120(6):2144–2155】。 KennyCaffy综合征1型特征为甲状旁腺功能减退、极端身材矮小、智力低下和畸形，其遗传基础是伴侣蛋白TBCE的突变，是α微管蛋白正确折叠和形成α-β微管蛋白杂异源聚体所必需的。相反，以身材矮小、甲状旁腺功能减退和骨硬骨病为特征的常染色体显性Kenny-Caffey综合征2型是由FAM111A(一种具有蛋白酶基序的未知功能基因)的突变引起的。 家族性甲状旁腺功能减退与粘膜皮肤念珠菌病、Addison病和其他免疫疾病一起见于常染色体隐性自身免疫性多腺体综合征，I型，由自身免疫调节基因(AIRE)突变引起（参见自身免疫内分泌疾病相关内容:W14笔记 l 43 l 2020免疫内分泌疾病综合征**)。已确定NALP5是受影响患者的甲状旁腺特异性抗原【N Engl J Med. 2008;358(10):1018–1028】。还可观察到甲状旁腺功能减退与线粒体肌病相关，如线粒体三功能蛋白缺乏和Kearns-Sayre综合征。可观察到其他遗传形式的甲状旁腺功能减退为孤立的缺陷，或可能伴有其他特征，如淋巴水肿、畸形以及肾和心脏异常。 PTH基因异常在少数先天性甲状旁腺功能减退症患儿的PTH基因中发现了特异性缺陷。这些包括信号肽和内含子边界的点突变，导致异常剪接，以及PTH基因外显子2的纯合子突变，导致转录物提前终止【Bone. 2012;51(3):629–632】。在家族性甲状旁腺功能减退症中也描述了PTH(1-84)氨基酸25的纯合子突变【J Bone Miner Res. 2015;30(10):1803–1813】。 甲状旁腺破坏慢性低钙血症最常见的原因是术后甲状旁腺功能减退。这可能发生在甲状腺切除术和恶性肿瘤根治性颈清扫术中切除所有甲状旁腺组织后，或发生在头颈部手术期间甲状旁腺血液供应意外中断后。甲状旁腺切除术后常见短暂性甲状旁腺功能减退，归因于剩余正常腺体的可逆性损伤；永久性甲状旁腺功能减退可能发生在血管或手术损伤或所有甲状旁腺组织的意外切除之后。在原发性甲状旁腺功能亢进症中，自发性自主组织梗死后少数会出现短暂性甲状旁腺功能减退。甲状旁腺功能减退是Graves病甲状腺放射性碘消融术的一种罕见并发症。 甲状旁腺功能减退也可能是甲状旁腺浸润性疾病的结果。这可见于铁超载疾病，如血色沉着病和大量输血的重型地中海贫血患者。Wilson病中的铜沉积也可引起甲状旁腺功能障碍。甲状旁腺转移性疾病可导致甲状旁腺功能减退，但罕见，可能是因为在观察到显著的甲状旁腺功能减退之前需要累及四个腺体。 甲状旁腺激素分泌受损甲状旁腺PTH分泌受损可导致功能性甲状旁腺功能减退。这常见于严重低镁血症，其中也可能发生PTH靶器官抵抗。这两种异常在镁补充后都是可逆的(参见“镁代谢障碍”)。 慢性呼吸性碱中毒导致高磷血症和离子钙水平降低，同时伴有肾钙吸收受损和PTH水平异常正常。此生化表型提示PTH分泌异常和肾对PTH的抵抗。犬类的急性碱中毒也会抑制PTH的分泌。 CaSR的激活突变导致常染色体显性1型低钙血症(ADH1)，与PTH水平异常正常相关。这种综合征在针对这种受体的激活抗体患者中也可见。已证明ADH2是由G蛋白亚基α11 (GNA11)的功能增益突变引起的。临床综合征是可变的；患者可存在低钙血症和癫痫发作，而其受影响的亲属可能仅在随后被诊断为无症状低钙血症。与钙传感器失活突变的患者不同，纯合子受影响的ADH1个体似乎没有更严重的表型。这些患者存在高尿钙，使得医疗管理具有独特的挑战性。使用维生素D代谢产物治疗通常会导致肾钙排泄显著增加，并伴有肾钙化和由此导致的肾功能损害。基于这些观察结果，有人建议不要对无症状个体进行治疗，对有症状低钙血症个体的治疗目标应仅是缓解症状，而非实现正常血钙。使用钙和维生素D代谢产物治疗时，应同时使用噻嗪类利尿剂，以减少尿钙排泄，并确保有足够的尿量以降低尿钙浓度。 假性甲状旁腺功能减退特发性和遗传性PTH抵抗称为假性甲状旁腺功能减退症(PHP)。PHP主要有两种类型:I型，其特征是对PTH的cAMP和磷酸盐反应受损；II型，cAMP反应保留，但磷酸盐反应不保留。Albright在1942年描述了第一例记录在案的PTH抵抗病例。患者为低钙血症和高磷血症，并表现出一些现在称为Albright遗传性骨营养不良(AHO/ Albright hereditary osteodystrophy)的特征。这些特征包括身材矮小、圆脸、第四掌骨和其他掌骨缩短、肥胖和皮下骨化(图3和4)。对这些患者给予PTH未能引起尿磷酸盐增加或血清钙增加。随后证明，具有AHO特征的低钙血症患者PTH水平升高，且PTH输注未能刺激肾脏产生cAMP。刺激cAMP产生失败表明PTH受体或其cAMP介导的信号转导存在缺陷。输注合成PTH(1-34)后尿中cAMP的测定可用于确定PTH抵抗的诊断【J Clin Endocrinol Metab. 1988;67(5):964–972】。
 PTH的AHO表现和肾抵抗的变化导致了假性甲状旁腺功能减退症的亚类化(表2)。IA型以AHO和Gαs活性减弱(正常的50%)为特征。已在包括肾脏、成纤维细胞、转化淋巴细胞、血小板和红细胞在内的多种组织中证实了Gαs活性减弱。许多PHP1A患者的成纤维细胞中存在数量减少的Gαs mRNA (50%)，在许多家系和个体患者中已鉴定出涉及编码Gαs的基因GNAS第1-13外显子的失活突变。表观遗传变化(如在PHP1B中观察到的变化(后有述))在PHP1A患者分组中起着病因学作用【J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(2):651–658】。在肢端骨发育不良（acrodysostosis）受试者中也发现了PRKAR1A、PDE3A和PDE4D突变，其临床结果与无GNAS异常的AHO患者相似；然而，这些患者大多数没有或只有轻微的PTH抵抗【J Bone Miner Res. 2016;31(6):1215–1224】。  大约半数PHP1A患者存在认知功能障碍，这似乎与Gαs缺乏有关，而非慢性低钙血症，因为其他形式低钙血症的患者无认知功能障碍。PHP1A中的Gαs缺乏可能不仅与PTH抵抗有关，还与对TSH、胰高血糖素和促性腺激素等其他激素的抵抗有关，从而导致甲状腺和性腺功能障碍。矛盾的是，两例不相关的男性均表现PHP1A伴促性腺激素非依赖性性早熟已有报道。在这些个体中发现的Gαs点突变被认为导致了一种在37°C下不稳定的蛋白，因此导致了PTH的肾抵抗。然而，在睾丸的较低温度下，蛋白质不被降解。在这种情况下，稳定但突变的蛋白质具有组成型活性，并以类似于McCune-Albright综合征中Gs突变的骨骼效应方式刺激Leydig细胞(见性腺发育相关内容)【Nature. 1994;371(6493):164–168.】。PHP1A个体还表现出静息能量消耗减少和胰岛素敏感性降低，这可能有助于糖尿病的发生【J Clin Endocri-nol Metab. 2016;101(3):880–888；J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(11):E1796–E1801】。 假-假性甲状旁腺功能减退(假性-PHP)是一个用于指代具有AHO表型但生化参数正常的个体的术语。假性-PHP患者通常与PHP1A患者同系，但从未在同胞（sibship）中发现，他们总是继承涉及PTH抵抗亲属中发现的Gαs编码外显子的相同GNAS突变。当患者从其父亲继承GNAS突变时，他们表现出假假性甲状旁腺功能减退症；当他们从母亲遗传突变等位基因时，他们表现出PHP1A。这种模式，其中表型依赖于起源的亲本，被称为遗传印迹；靶向去除Gnas的小鼠也表现出这种印迹。除AHO表型之外，涉及GNAS外显子1-13的父系突变的遗传导致严重的子宫内生长迟缓，提示从父系GNAS基因座转录的mRNA在胎儿生长和发育中的作用【J Clin Endo-crinol Metab. 2013;98(9):E1549–E1556】。 在影响Gαs的杂合功能缺失突变中观察到的表型与在其他Gα基因(Gαi2、Gαo、Gαq、Gα11、Gα13)有针对性缺失的小鼠中观察到的结果相反，在这些小鼠中仅在纯合状态下观察到表型【N Engl J Med. 1999;340(13):1012–1020】。GNAS基因被印记在某些组织中的事实，部分解决了这种显性表型的困境。值得注意的是，当突变基因从母亲遗传时，靶向去除一个GNAS外显子1的小鼠未能在肾皮质表达Gαs mRNA，但当突变基因从父亲遗传时，在皮质表达正常。在内髓质未见此类印迹图案；这与表现出PTH(而非血管加压素)抵抗的小鼠(和患者)相关【Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(15):8715–8720】。 假性甲状旁腺功能减退IB型(PHP1B)表现为低钙血症、PTH水平高以及PTH输注未能增加尿cAMP生成。然而，在大多数患者中，它既不伴有任何AHO的临床特征，也与成纤维细胞中的异常Gαs水平无关。尽管经常出现轻度TSH抵抗，但PTH肾抵抗是PHP1B最显著的特征；因此，几名研究人员假设，这种综合征是由于一个孤立的异常PTH受体。然而，对受体基因编码外显子突变的搜索未能揭示受影响人群中的功能性受体异常。随后，鉴定出一个PTH受体编码序列纯合突变的家族，该家族有PTH抵抗伴认知困难的一些表现，但未对突变受体进行功能检测【Genes Brain Behav. 2016;15(7):669–677】。需要进一步研究以阐明受体突变在该家族表现中的作用。PHP1B的靶器官表现多种多样，部分受影响个体表现为骨PTH过度活跃和肾近端小管PTH抵抗。尽管缺乏肾反应性，但来自该疾病患者的培养成骨细胞样细胞显示出对PTH的正常cAMP反应性。家族性、常染色体显性形式的PHP1B的负责位点位于染色体20q13.3上，与包含编码Gαs的GNAS基因的区域相同。在这些PHP1B患者中最常见的甲基化缺陷是外显子A/B甲基化缺失， 这导致近端肾小管中Gαs表达减少，导致观察到的激素抵抗。虽然家族形式(15-20%)表现出常染色体显性遗传【J Clin Endocri-nol Metab. 2014;99(4):E724–E728；J Bone Miner Res. 2017;32(4):776–783】，但该疾病在其他方面是具有PHP1A的印迹特征的遗传。常染色体显性PHP1B在大多数情况下是由STX16或GNAS内的杂合母体缺失引起的，这些缺失分别与外显子A/B的甲基化丢失(LOM/ loss-of-methylation)或三个母体GNAS启动子的甲基化丢失有关。散发形式的PHP1B的致病突变仍然未知(除几个父系20q单亲二体病例【Am J Hum Genet. 2001;68(5):1283–1289】)，但它是最常见的疾病形式，并且还以GNAS基因座的印迹异常为特征【Am J Hum Genet. 2003;73(2):314–322】。GNAS基因座产生多个转录本(图5)，包括在大多数组织中双等位基因表达Gαs，但只有母体转录物在肾近端小管、甲状腺、性腺、垂体以及可能的少数其他组织中表达。相反，XLαs、A/B和反义(A/S)转录物为父系表达，而NESP55转录物为母系表达。多个家系的连锁分析表明，在大多数家系中，除与另一个家系中的重叠缺失之外，还缺失了一个3-kb区域，约220 kb的GNAS着丝粒。这些缺失删除了几个编码syntaxin-16（一种在细胞内转运中起作用的蛋白)的STX16外显子以及相关的内含子。尽管PHP1B的发生与该基因缺陷的母体遗传和远处GNAS外显子A/B甲基化的丧失有关，但STX16本身并未被印迹。在常染色体显性PHP1B中还发现了该区域的其他缺失，包括编码NESP55(一种嗜铬粒蛋白样神经分泌肽)的DNA和两个非编码GNAS反义外显子的缺失【J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(8):3993–4002；J Bone Miner Res. 2016;31(4):796–805】。这些缺失的母体遗传会导致该位点的印迹异常。  黑框表示STX16、NESP55 (NESP)、反义(A/S) NESP55转录物XLαs (XL)、A/B和Gαs (Gsα)的外显子。 箭头表示转录的起始位点和方向(有义与反义)。 由母体转录的基因(M)由相关基因上方的箭头表示，而由父系转录的基因(P)所示在下。 XLαs、A/B和A/S的表达来自父系等位基因，而母系NESP55转录本则表达。 在含有STX16基因的区域中，外显子4-6或不太常见的外显子2-4的缺失以及相关的内含子与GNAS印迹异常相关。 虽然大多数PHP1B散发病例与STX16或NESP55/AS缺失无关，但它们都与GNAS外显子A/B甲基化受损有关。除A/B区甲基化缺陷外，还发现了NESP55甲基化增加和XL及A/S转录物启动子甲基化缺失。一些散发性PHP1B病例与未受影响的同胞和未受影响的子代具有相同的母体GNAS单倍型，因此排除了GNAS区域作为致病位点【J Bone Miner Res. 2011;26(8):1854–1863】。散发性和一些家族性PHP1B病例中甲基化异常的潜在原因可能是附加的遗传位点。对于大多数PHP1B病例而言，是否将一个共同位点确定为遗传基础仍有待确定。 已发现数例AHO伴PTH抵抗患者的Gαs活性正常；该分组被命名为PHP1C。然而，这些患者存在涉及Gαs羧基末端区域的突变，当在红细胞中检测时，导致正常水平的Gαs活性，但受体激活缺陷。对26例具有正常Gαs活性的患者的A/B、XL、A/S和NESP55甲基化模式的额外分析显示，6例患者的这些差异甲基化GNAS区域中至少有一个甲基化模式异常，增加了这些患病个体代表散发性PHP1B病例的可能性【J Clin Endocrinol Metab. 2014:jc20134477】。在PHP2中，PTH输注会正常增加尿cAMP；然而，PTH不会引起磷酸盐尿反应【N Engl J Med. 1973;289(20):1056–1060】。这种综合征与PHP1B一样缺乏AHO征，没有家族性病例报告。这种疾病患者的发病年龄是可变的，从婴儿期到衰老，表明这是一种获得性缺陷，或者生化表型可能被并发异常所掩盖。强直性肌营养不良症患者的一个亚组显示PHP2的生化特征，PTH抵抗程度与肌强直蛋白激酶基因中致病性CTG重复序列的扩展程度相关。在维生素D缺乏症中也可观察到类似的生化表型。Minagawa等报告三例无佝偻病体征且维生素D水平正常的新生儿病例，他们表现为短暂性PHP2，在约6个月大时消退【Eur J Endocrinol. 1995;133(2):151–155】。他们假设PTH反应性受胎儿和新生儿发育期间成熟的影响。几例不相关的肢端发育不全患者(其骨骼表型与AHO相似，生化表型与PHP2一致)被发现在编码PKA调节亚单位的基因PRKAR1A中存在杂合突变。该基因突变会损害蛋白激酶A对cAMP刺激的反应，符合PHP2中观察到的正常尿cAMP对PTH的反应【N Engl J Med. 2011;364(23):2218–2226】。因此，PHP2似乎反映了一种异质性临床疾病，与远端cAMP的PTH反应缺陷有关或涉及单独的信号转导途径。 与在PHP1A和PHP1B中表现出PTH抵抗的近端小管不同，从PHP1A和PHP1B患者分离的成骨细胞显示出对PTH的正常cAMP反应。这表明PHP低钙血症并非继发于骨骼抵抗，而是PTH肾抵抗及相关的1，25(OH)2D低水平所致。因此，在PTH的骨和肾远端(低钙)肾小管反应相对正常时会发生低钙血症。维生素D缺乏活化会导致肠钙吸收减少和骨软化症，这两种情况都会进一步加重低钙血症。1，25(OH)2D缺乏和由此产生的低钙血症反过来会损害尿磷反应，但不会损害对PTH的尿cAMP反应；因此，确认PHP2诊断的检查必须在维生素D状态正常的正常血钙患者中进行。最近的研究表明，尽管存在继发性甲状旁腺功能亢进，但在PHP1A中区域特异性骨密度未降低，且全身骨矿物质密度高于正常值【J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(9):4465–4475】。据报告，PHP1B患者可出现与甲状旁腺骨病一致的骨骼变化，这些变化可通过治疗解决【J Bone Miner Res. 2018;33(3):467–477】。此外，还发现因STX16缺失而出现PHP1B的两个兄弟出现骨质硬化，腰椎Z评分为+5.4和+4.9，与皮质宽度增加以及骨小梁和骨的骨形成率相关【Eur J Endocrinol. 2011;164(2):295–301】。 维生素D相关疾病
通过常规临床和实验室评估，很容易将继发于维生素D缺乏或对1，25(OH)2D3的生物学作用产生抵抗的低钙血症与甲状旁腺功能减退的低钙血症区分开来。维生素D缺乏症低钙血症的主要原因是肠道对钙的吸收减少。在肾功能正常的情况下，与甲状旁腺功能减退不同，维生素D缺乏性低钙血症伴有低磷血症和肾磷酸盐清除率增加。磷酸盐清除率增加是代偿性(继发性)甲状旁腺功能亢进的直接结果。甲状旁腺功能亢进是低血钙刺激PTH分泌以及低血钙刺激PTH基因表达和甲状旁腺细胞增殖的结果(参见“甲状旁腺激素生物合成”)。因此，测定血清磷酸盐和PTH对区分这些疾病与甲状旁腺功能减退非常有用。继发性甲状旁腺功能亢进导致骨骼钙动员增加、肾脏对钙的重吸收增加以及肾脏1α-羟基化25(OH)D增加。在严重的维生素D缺乏症中，PTH水平的增加不再导致骨吸收增加，这可能是因为破骨细胞不会再吸收未吸收的类骨质。 在严重维生素D缺乏症中，1，25(OH)2D3水平通常较低，但在中度维生素D缺乏症中，PTH对肾脏1α-羟化酶的刺激可导致1，25(OH)2D3水平正常甚至升高。这些高水平的1，25(OH)2D3反映了PTH对肾脏1α-羟化酶的作用。高水平的总1，25(OH)2D3使血清钙正常化无效，这可能是因为当25(OH)D水平非常低时，该代谢产物与维生素D结合蛋白的结合增加，或者可能是25(OH)D局部活化受损的结果。 维生素D缺乏 由于维生素D的两个来源是饮食和紫外线(UV)照射后的皮肤合成，缺乏阳光照射以及维生素D的摄入量减少或吸收受损可导致维生素D缺乏。随着人们越来越多地了解太阳辐射会导致皮肤癌的风险，避免长时间强烈日晒和使用高防晒系数(SPF)防晒霜已导致人们越来越依赖维生素D的膳食来源。根据美国医学研究所2010年的报告，1-70岁的推荐维生素D日摄入量为600国际单位，70岁以上的为800国际单位。然而，妊娠期可能需要增加补充以维持维生素D的充足性，在有基础疾病的人群中，以及在老年人和肥胖人群中【PLoS One. 2016;11(7):e0157262；J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):1911–1930；PLoS One. 2014;9(11):e111265】。VDR和维生素D结合蛋白中维生素D代谢酶(包括CYP2R1和CYP24A1)的遗传变异也会影响达到正常水平所需的维生素D摄入量【J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(10):E2133–E2137；Am J Clin Nutr. 2015;101(1):218–227】。维生素D存在于许多食物来源中，包括蔬菜和动物。此外，许多熟食，特别是谷物制品，都添加维生素D。虽然乳制品也添加了维生素D，但维生素D的实际提供量与声称的含量并不十分相关。来源于蔬菜的维生素D是维生素D2，来源于动物的维生素D是维生素D3。这两种形式的维生素D代谢相同，可用于强化食物。 医学研究所（The Instituteof Medicine）将维生素D的“充足性”定义为大于50 nmol/L(> 20 ng/mL)；然而，在患有诸如肠疾病、短肠综合征、肠旁路和肥胖症的患者以及老年人中，可能需要更高的水平以优化肠钙吸收。尽管居家老人的风险较高，但多项研究表明，维生素D缺乏症在普通人群中很普遍(Thomas和Demay对此内容进行了综述【Endocrinol Metab Clin North Am. 2000;29(3):611–627, viii.】)。一项研究证实这种维生素D缺乏症的临床相关性，该研究表明，对非卧床老年人群给予维生素D(800国际单位/天)可降低血清PTH水平以及髋部骨折的发生率【N Engl J Med. 1992;327(23):1637–1642】。同样，2011-2015年期间进行的随机临床试验的荟萃分析支持使用钙和维生素D预防骨折【Osteoporos Int. 2016;27(1):367–376】。吸收不良也仍然是所有年龄组维生素D缺乏症的一个重要原因。由于维生素D是一种脂溶性维生素，其吸收取决于胆汁酸的乳化作用。脂肪吸收不良或短肠综合征的任何原因(包括病态肥胖的旁路手术)均可导致维生素D缺乏，因此应排除25(OH)D水平低的患者的吸收不良。 维生素D的加速丧失或失活25(OH)D和1，25(OH)2D3与胆汁盐一起分泌，经历肠肝循环，因此肠道疾病也可能因损失过多而导致维生素D缺乏。维生素D代谢增加，导致25(OH)D血浓度降低，见于服用抗惊厥药物和抗结核治疗的个体。据报道，苯巴比妥、扑米酮、苯妥英钠【N Engl J Med. 1972;287(18):900–904】、利福平和谷丙转氨酶均可加速维生素D的肝失活。 已发现两例早发性佝偻病伴维生素D代谢产物反应性受损的不相关受试者CYP3A4突变。这种突变显著增加了CYP3A4灭活维生素D代谢产物的能力【J Clin Invest. 2018;128(5):1913–1918】。 维生素D的25-羟基化受损被吸收的维生素D在肝脏中发生25-羟基化，因此严重的肝实质损伤可能导致25(OH)D缺乏症。临床上，因肝病导致的严重维生素D缺乏是罕见的，因为损害25-羟基化所需的肝破坏程度不能长期存活。然而，异烟肼已显示可减少维生素D的25-羟基化。 对CYP2R1突变个体的研究已确定该基因是人类主要的25-羟化酶。临床和生化表现及治疗反应支持遗传性25-羟基化缺陷。 25-羟基维生素D的1α-羟基化受损维生素D活化的最后一步是通过肾脏1α-羟化酶将25(OH)D羟基化，生成1，25(OH)2D3。因此，肾实质损伤可导致维生素D活性代谢产物缺乏。一旦肌酐清除率降至每分钟30-40 mL左右，就会观察到1α-羟基化受损。与肝功能衰竭和肾功能衰竭不同，透析可使患者长期存活，因此，肾脏1α-羟基化受损导致的1，25(OH)2D3缺乏是常见且重要的临床表现。慢性肾衰竭对甲状旁腺和骨骼的代谢影响是复杂的。肾脏1α-羟基化受损会导致肠道钙吸收减少，从而导致低钙血症。与肾衰竭相关的磷酸盐清除率降低导致血液磷酸盐水平升高，从而导致循环FGF23增加；这反过来又进一步降低了1，25(OH)2D3和钙的水平。由此产生的继发性甲状旁腺功能亢进增加了骨中钙和磷的释放；然而，由于肾功能不全，甲状旁腺激素没有尿磷作用。结果，血清磷酸盐进一步升高。口服磷酸盐结合剂用于降低血磷，包括含钙抗酸剂和磷酸盐结合交换树脂sevelamer。钙给药还可减弱对甲状旁腺分泌的低钙刺激。1，25(OH)2D3治疗对这种钙的吸收至关重要，应在肾衰竭早期(肌酐清除率降至30–40mL/分钟以下时)给予，以避免继发性甲状旁腺功能亢进，并仔细监测以避免高钙血症。一旦出现继发性甲状旁腺功能亢进，可能需要通过静脉内或口服1，25(OH)2D3或拟钙剂来抑制PTH基因转录和甲状旁腺细胞增殖。 在使用酮康唑的患者中也可观察到1，25(OH)2D3水平降低，在ADHR，X连锁低磷酸盐血症和TIO(与高FGF23水平相关的疾病)中也可观察到(见其他内容)。 维生素D活化的一种罕见的可遗传缺陷已在几个家系中描述。从生物化学角度看，假性维生素D缺乏性佝偻病(PDDR)的特征是低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进。区别于饮食维生素D缺乏症的唯一代谢异常是存在正常或升高水平的维生素D和25(OH)D，同时伴有低水平的1，25(OH)2D3【N Engl J Med. 1978;299(18):976–979】。该疾病以常染色体隐性方式遗传，在婴儿期表现为佝偻病、骨软化症和癫痫【N Engl J Med. 1973;289(16):817–822】。1α-羟化酶基因的克隆证实，该基因的突变是该疾病的分子基础，如预期，维生素D的1α-羟基化代谢物的生理替代剂量可导致临床缓解。 靶器官对1，25(OH)2D3的抵抗第二种罕见的遗传性疾病，其特征是对1，25(OH)2D3的生物作用产生抵抗，已在几个家系中进行了描述。这种疾病被称为遗传性维生素D抵抗性佝偻病(HVDRR/ hereditary vitaminD–resistant rickets)，其特征也是常染色体隐性遗传。其生化表现为低钙血症、低磷血症和继发性甲状旁腺功能亢进，类似于维生素D缺乏症，但伴有1，25(OH)2D3水平升高。这种疾病的分子基础是维生素D受体基因突变，导致靶器官反应性受损。已描述的大多数突变涉及受体的DNA结合结构域。这些突变导致受体对靶基因上其应答元件的亲和力降低，从而导致这些基因的调节受损。该受体的激素结合和核受体辅激活子-结合结构域的突变也已在HVDRR家系中描述【Endocr Rev. 1999;20(2):156–188】。 HVDRR的临床表现多种多样；然而，大多数患者在婴儿期表现为佝偻病、低磷酸盐血症和癫痫，但也描有述青春期晚期就诊。普秃，在某些患者中在出生后的头2年出现。在VDR突变的小鼠中发现脱发，证实脱发是由于VDR基因的破坏。 由于靶器官对维生素D的活性代谢产物产生抵抗，目前尚无理想的HVDRR治疗方法。已给予药理学剂量的维生素D-25(OH)D、24，25(OH)D和1，25(OH)2D 3-以试图克服这种具有可变效应的靶器官抵抗。对于低钙血症和骨软化症对此类治疗干预措施有抵抗的患者，已使用胃肠外钙输注治愈骨软化病变。在VDR消除小鼠中进行的研究表明，维持正常的矿物离子稳态可预防消除VDR除脱发以外的所有并发症。基于这些观察结果，应早期积极治疗VDR突变患者，以预防骨骼异常和甲状旁腺增生。通常需要终身治疗，但已描述治疗后的自发缓解。自发性缓解的病理生理学尚不十分清楚，因为潜在的遗传缺陷仍然存在。一旦满足骨骼生长的需要，这些所谓的缓解很可能反映了代偿性钙稳态。支持这一假设的是一例孕妇复发，随后产后缓解的报告。 苯妥英钠除加速维生素D代谢产物的肝分解代谢外，还会导致靶器官对1，25(OH)2D3的生物学效应产生抵抗。苯妥英钠已显示可损害大鼠体内的肠钙吸收，并损害PTH和1，25(OH)2D3介导的体外骨吸收。据报告，5-氟尿嘧啶和低剂量亚叶酸钙（leucovorin）联合化疗导致65%的患者低钙血症，并伴有血浆1，25(OH)2D3水平的急性降低。 低钙血症的其他原因过度沉积到骨骼中钙过度沉积到骨骼中可能与成骨细胞转移、软骨肉瘤，或饥饿骨综合征有关。该综合征表现为原发性甲状旁腺功能亢进症甲状旁腺切除术后持续低钙血症、低钙血症和低磷血症(参见“原发性甲状旁腺功能亢进症”)。骨骼长期受到PTH的骨再吸收作用，低钙血症是骨骼再矿化的结果。在治疗与过度骨吸收相关的其他疾病后，也可观察到饥饿骨综合征。已在对1例Graves病患者进行放射性碘治疗后对其进行了描述。 吸收受损服用削弱破骨细胞介导的骨吸收的药物(包括双膦酸盐和地舒单抗)可导致低钙血症。维生素D缺乏被认为是与抗再吸收治疗相关的低钙血症的重要危险因素。 螯合作用据报告，膦甲酸钠(foscarnet，一种用作抗病毒剂的焦磷酸类似物)的离子钙减少，这可能是因为离子钙和药物之间形成了复合物。 由于磷酸盐给药或软组织快速破坏(即横纹肌溶解症、血液恶性肿瘤化疗)导致的高磷血症，可能通过直接在骨或软组织中络合和沉淀钙、抑制骨吸收和阻断1，25(OH)2D3的肾合成而产生严重低钙血症(参见“高磷血症”)。 大量输注柠檬酸盐血液制品可能会导致低钙血症，这可能是因为柠檬酸盐与受体血浆中的钙形成复合物。据报告，大剂量的乙二胺四乙酸(EDTA)——含有射线照相对比染剂——也会导致低钙血症。有报告称，由于钙和氟的复合物引起的低钙血症与氢氟酸（hydrofluoric acid）灼伤或摄入有关。 新生儿低钙血症
糖尿病母亲的婴儿低钙血症的原因可能是多因素的。早产本身并不能解释较高的发病率。早产儿和糖尿病母亲的婴儿对外源性PTH的反应表明，功能性甲状旁腺功能减退可能是这两个人群低钙血症增加的部分原因。甲状旁腺功能亢进母亲的婴儿低钙血症可能继发于母体高钙血症，而母体高钙血症又会抑制胎儿甲状旁腺功能。新生儿低钙血症也见于维生素D缺乏母亲的后代和婴儿恶性骨病中【J Pediatr Endocrinol Metab. 2012;25(11–12):1205–1207】。 HIV低钙血症在HIV感染患者中的患病率是普通人群的6倍。尽管低钙血症通常是抗逆转录病毒和抗生素/抗真菌治疗的结果，但维生素D缺乏和低镁血症在艾滋病患者中也很常见。此类患者中还记录了甲状旁腺对低钙血症的反应受损(参见HIV和内分泌的相关内容)。 重症疾病低钙血症常见于危重患者，被认为是甲状旁腺抑制、未能激活维生素D、钙螯合、和/或低镁血症的反映。然而，在一些脓毒症和非浓度重症监护室(ICU)患者中观察到PTH对血清钙降低的基础水平和分泌反应增加，强调了低钙血症的多因素起源。在此研究和其他研究中，细胞因子水平与低钙血症之间存在相关性，表明这些炎性因子可能在钙向细胞内或其他池的再分布中发挥作用。白细胞介素1 (IL1)已显示可增加甲状旁腺细胞上的钙敏感受体的表达，并降低注射细胞因子的大鼠的PTH分泌和血钙。重症急性胰腺炎常伴有低钙血症，是一种负性预后指标。低钙血症发生在胰腺炎发病后不久，与PTH水平升高有关，提示甲状旁腺功能正常。长期以来，人们认为这种低钙血症继发于由钙和脂肪酸组成的“钙皂”的沉积。为了支持这一假设，对一名胰瘘患者的研究表明，在腹水中钙(26 mg/dL)和脂肪酸水平较高的情况下，会出现低钙血症(4.3mg/dL)【N Engl J Med. 1986;315(8):496–498】。随后在大鼠模型中进行的研究支持了这一发现，并表明油酸盐对钙具有较高的结合能力。然而， 在实验性胰腺炎的猪模型中的其它研究已经证明，如果在诱导胰腺炎之前对动物进行甲状腺切除术，则不会发生低钙血症。该发现表明降钙素在急性胰腺炎低钙血症的发生中起作用， 但几项临床研究已记录了患有胰腺炎的低钙个体中的正常降钙素水平。在中毒性休克综合征脓毒症和危重患者中已报告了伴有高降钙素血症和低磷酸盐血症的严重低钙血症。与急性胰腺炎一样，这种低钙血症通常伴有PTH血清水平升高，低钙血症的程度是一个负性预后指标。这些患者低钙血症的机制可能是异质性的，尚未明确定义。 低钙血症的治疗 急性低钙血症是一种需要迅速关注的急症。如果体格检查时出现神经肌肉过敏症状并引发手足抽搐，或出现心电图(EKG)变化，则需进行静脉补钙治疗，直至低钙血症的体征和症状消退。约100 mg元素钙应在10-20分钟内输注 (表3)。如果这不足以缓解低钙血症的临床表现，可在密切监测钙水平的情况下，成人可按照100mg/h输注，持续数小时。在与低镁血症相关的低钙血症中，也需要进行镁替代。在急性情况下，应在24小时内以100 mEq静脉注射镁。由于大部分胃肠外镁通过尿液排泄，应尽快口服氧化镁以补充体内储备。当向肾衰竭患者给予镁时，需要特别小心并减少剂量(参见“镁紊乱”)。
低钙血症的治疗应针对潜在疾病。在任何情况下，都应开始使用外源性钙(每天1-3g元素钙，来自食物来源或口服补充剂)进行替代。碳酸钙是最便宜的配方，但它需要酸化才能有效吸收。这在胃酸缺乏患者和使用药物抑制胃酸产生的患者中变得非常重要。在这方面值得注意的是碳酸钙的酸缓冲能力。因此，建议患者分次服用碳酸钙补充剂，剂量为1 g或更低。在这种情况下，钙应该与食物或柑橘类饮料一起服用，以促进最大程度的吸收。在维生素D缺乏或抵抗的情况下，所选择的维生素D代谢产物取决于潜在的疾病。如果存在受损的肾脏1α-羟基化，如在肾衰竭、甲状旁腺功能减退(或PTH抵抗)或维生素D依赖性佝偻病综合征中，应给予不需要这种修饰的代谢产物(骨化三醇0.25–1μg/天或doxercalciferol 2.5–5mg/天)。如果摄入减少或损失增加是问题所在，则应服用维生素D，并针对潜在疾病进行治疗。可以使用每天50，000 IU的维生素D进行储存的初始补充，持续1-3周，然后使用显著超过RDA的每日维持剂量。对维生素D有抵抗的患者，如服用苯妥英钠的患者，可能需要每日5000国际单位或更多作为维持治疗。舌下含服维生素D已显示可有效补充Crohn病所致吸收不良患者的维生素D水平【J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;173:211–214】。对于无慢性疾病的患者，一旦解决了基础疾病的治疗和身体储备的补充，800-1200国际单位应提供足够的维持治疗。 应密切监测患者，以评估对治疗的反应和预防治疗并发症。在治疗的第一周至第一个月，应经常监测血钙(重度低钙血症时每日一次，中度低钙血症时每周一次)。伴随低钙血症消退，应观察到继发性甲状旁腺功能亢进消退时血清PTH水平下降。血清PTH的测量和24小时尿钙排泄的评估应在治疗开始后2-4周内进行。尿钙测定反映了治疗对患者钙吸收能力和骨对钙净吸收的影响。尿钙低表明方案依从性差、钙吸收差或骨获取增加。此外，尿钙提供了重要信息，以此为基础进行治疗调整，避免肾结石。一旦观察到血清和尿钙正常化以及PTH水平降低，应进行从积极替代治疗到维持治疗的过渡，以预防高钙血症和肾结石。应在剂量改变后1个月和3个月监测这些相同参数，以评估治疗干预的效果。此时也可进行碱性磷酸酶的监测。由于骨软化病变恢复，碱性磷酸酶水平实际上可能在开始治疗后不久升高；然而，在开始治疗后的3-4个月，应观察到明显的下降趋势。接受治疗后，碱性磷酸酶和PTH值仍可能会持续升高6-12个月；如果它们正在下降并且其他参数表明治疗是有效的，则它们不应该成为警示的原因。 甲状旁腺功能减退的治疗与维生素D缺乏症相似，但这些患者的25(OH)D肾1α-羟基化受损，因此需要用1α-羟基化代谢产物治疗。PTH(1-84)也已被批准用于治疗。与钙和骨化三醇治疗相比，这种治疗通过降低尿钙排泄来控制低钙血症，但其价格昂贵，需要肠胃外给药。因此，口服钙和1α-羟基化维生素D代谢产物仍然是主要的治疗方法。应与治疗维生素D缺乏症一样，监测血清和尿钙。这些患者的治疗是终身的，因此需要仔细监测以避免肾脏或高钙血症并发症。治疗的目的应是将血清钙维持在低-正常范围内，而不引起明显的高尿钙。由于PTH在肾脏钙重吸收中起重要作用，因此在达到这些治疗目标时经常遇到困难。在这种情况下，通过在治疗方案中加入噻嗪类利尿剂，可将肾钙损失降至最低。PTH(1-34)替代治疗也已显示出对甲状旁腺功能减退症的治疗有效【J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(2):391–399】。 治疗甲状旁腺功能减退患者时经常遇到的挫折之一是对似乎稳定的治疗方案的反应波动。偶尔观察到高钙血症发生，但无任何可辨别的原因。因此，应每3个月监测一次血清钙，以允许在观察到高钙血症趋势时暂时停用1，25(OH)2D3。幸运的是，这种代谢产物的半衰期很短，因此停用几天至一周并恢复较低剂量通常是有效的。 所有接受维生素D代谢产物和钙治疗的患者都需要了解潜在的治疗并发症。重要的是，应向患者强调高钙血症的轻度症状。这些患者必须意识到，在可能影响钙吸收或其水化状态的并发疾病期间，应更频繁地监测其钙，以防止发生低钙血症或重度高钙血症。 |
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