生理学┃肾小管和集合管中各种物质的重吸收与分泌

       由于肾小管和集合管各段的结构和功能（各种转运体的分布）不同，小管液的成分也不同，肾小管各段的物质转运方式、转运量和转运机制亦不相同。以下讨论几种重要物质在肾小管和集合管的转运。

（一）Na+、Cl+和水的重吸收

       哺乳动物各段肾小管和集合管对Na+的重吸收率不同，其机制也不一样。肾小球每天滤过的Na+约有500g，而每天从尿中排出的Na+仅3～5g，表明滤过的Na+中约99%被肾小管和集合管重吸收。小管液中约65%～70%的Na+、Cl-和水在近端小管被重吸收，约20%的NaCl和约15%的水在髓袢被重吸收，约12%的Na+和Cl-和不等量的水则在远曲小管和集合管被重吸收。

       1、近端小管：近端小管是Na+、Cl-和水重吸收的主要部位，其中约2/3经跨细胞途径被重吸收，主要发生在近端小管的前半段（图8-8）；约1/3经细胞旁途径被重吸收，主要发生在近端小管的后半段。

       在近端小管的前半段，Na+进入上皮细胞的过程与H+的分泌以及与葡萄糖、氨基酸的转运相耦联。由于上皮细胞基底侧膜中钠泵的作用，造成细胞内低Na+，小管液中的Na+和细胞内的H+由顶端膜的Na+-H+交换体进行逆向转运，H+被分泌到小管液中，而小管液中的Na+则顺浓度梯度进入上皮细胞内。小管液中的Na+还可由顶端膜中的Na+-葡萄糖同向转运体和Na+-氨基酸同向转运体与葡萄糖、氨基酸共同转运，在Na+顺电-化学梯度通过顶端膜进入细胞的同时，也将葡萄糖和氨基酸转运入细胞内。进入细胞内的Na+，再经基底侧膜中的钠泵被泵出细胞，进入组织间液。进入细胞内的葡萄糖和氨基酸则以经载体易化扩散的方式通过基底侧膜离开上皮细胞，进入血液循环。由于Na+、葡萄糖和氨基酸等进入细胞间液，使细胞间液的渗透压升高，水便在渗透压的作用下进入细胞间液。由于上皮细胞间存在紧密连接，故细胞间液的静水压升高，可促使Na+和水进入毛细血管而被重吸收。在近端小管前半段，由于Na+-H+交换使细胞内的H+进入小管液，HCO3-便被重吸收，而Cl-却不被重吸收，其结果使小管液中的Cl-浓度高于管周组织间液中的Cl-浓度。

       在近端小管后半段，上皮细胞顶端膜中存在Na+-H+交换体和Cl--HCO3-交换体，其转运结果使Na+和Cl-进入细胞内，H+和HCO3-进入小管液，HCO3-可以CO2的形式重新进入细胞（见后文）。进入细胞内的Cl-由基底侧膜中的K+-Cl-同向转运体转运至细胞间液，再吸收入血。由于进入近端小管后半段小管液的Cl-浓度较细胞间液中的Cl-浓度约高20%～40%，Cl-便顺浓度梯度经紧密连接进入细胞间液（即细胞旁途径）而被重吸收。由于Cl-被动扩散进入间隙后，小管液中正离子相对增多，造成管内外电位差，管腔内带正电荷，驱使小管液内的Na+顺电位梯度也通过细胞旁途径被动重吸收。

       近端小管对水的重吸收是通过渗透压作用进行的。因为上皮细胞主动和被动重吸收Na+、HCO3-、Cl-、葡萄糖和氨基酸后，小管液渗透压降低，细胞间液渗透压升高。水在这一渗透压差的作用下经跨细胞和细胞旁两条途径进入细胞间液，然后进入管周毛细血管而被重吸收。因此，近端小管中物质的重吸收为等渗性重吸收，小管液为等渗液。

       2、髓袢：髓袢降支细段的钠泵活性很低，对Na+也不易通透，但对水通透性较高。在组织液高渗的作用下水被重吸收。故小管液在沿髓袢降支细段流动时，渗透压逐渐升高。髓袢升支细段对水不通透，而对Na+和Cl-却易通透，NaCl便不断扩散入组织间液。故小管液在沿髓袢升支细段流动时，渗透压逐渐降低。髓袢升支粗段是NaCl在髓袢重吸收的主要部位，而且是主动重吸收。髓袢升支粗段的顶端膜中有电中性的Na+-K+-2Cl-同向转运体，该转运体使小管液中1个Na+、1个K+和2个Cl-同向转运入上皮细胞内（图8-9）。Na+进入细胞是顺电-化学梯度的，同时将2Cl-和K+一起同向转运至细胞内。进入细胞内的Na+通过基底侧膜中的钠泵泵至组织间液，CI-由浓度梯度经管周膜中的氯通道进入组织间液，而K+则顺浓度梯度经顶端膜返回小管液中，并使小管液呈正电位。用哇巴因抑制钠泵后，Na+和CI-的重吸收明显减少；呋塞米（也称呋喃苯胺酸）（furosemide）和依他尼酸（也称利尿酸）（ethaerynic acid）可抑制Na+-K+-2Cl-同向转运，所以能抑制髓袢对Na+和Cl-的重吸收。

       由于K+返回小管内造成小管液正电位，这一电位差又使小管液中的Na+、K+和Ca2+等正离子经细胞旁途径而被动重吸收。髓袢升支粗段对水不通透，故小管液在沿升支粗段流动时，渗透压逐渐降低，而管外渗透压却逐渐升高。

       3、远端小管和集合管：此处对Na+、CI-和水的重吸收可根据机体水、盐平衡的状况进行调节。Na+的重吸收主要受醛固酮的调节，水的重吸收则主要受血管升压素的调节。

       在远曲小管始段，上皮细胞对水仍不通透，但仍能主动重吸收NaCl，因而使小管液渗透压继续降低。Na+在远曲小管和集合管的重吸收是逆电-化学梯度进行的，属主动转运。在远曲小管始段的顶端膜，小管液中的Na+和Cl-经Na+-Cl-同向转运体进入细胞内，细胞内的Na+由钠泵泵出。噻嗪类（thiazide）利尿剂可抑制此处的Na+-CI-同向转运而产生利尿作用。

       远曲小管后段和集合管上皮有主细胞（principal cell）和闰细胞（intercalated cell）两类细胞（图8-10）。主细胞基底侧膜中的钠泵活动可造成和维持细胞内低Na+，并成为小管液中Na+经顶端膜钠通道进入细胞的动力源泉。而Na+的重吸收又造成小管液呈负电位，可驱使小管液中的Cl-经细胞旁途径而被动重吸收，也成为K+从细胞内分泌入小管腔的动力。利尿剂阿米洛利（amiloride）可抑制远曲小管和集合管上皮细胞顶端膜中的钠通道，既可减少Na+的重吸收，又能减少Cl-经细胞旁途径的被动转运。闰细胞的功能与H+的分泌有关（见后文）。远曲小管和集合管上皮细胞的紧密连接对Na+、K+、Cl-等的通透性较低，因此这些离子不易透过该部位返回小管液（见网络增值服务）。

       集合管对水的重吸收量取决于集合管主细胞对水的通透性。主细胞顶端膜胞质侧的囊泡内含水孔蛋白-2（aquaporin-2，AQP-2），而在基底侧膜中则有AQP-3和AQP-4分布。上皮细胞顶端膜对水的通透性取决于插入该膜中AQP-2的数量，而AQP-2的插入数量又受血管升压素的控制。

（二）HCO3-的重吸收与H+的分泌

       在一般膳食情况下，由代谢产生的酸性产物多于碱性产物。机体产生的挥发性酸（CO2）主要经肺排出。肾脏通过重吸收HCO3-和分泌H+以及分泌氨，在排出固定酸和维持机体的酸碱平衡中起重要作用。

       1、近端小管：在正常情况下，从肾小球滤过的HCO3-几乎全部被肾小管和集合管重吸收，约80%的HCO3-由近端小管重吸收。血液中的HCO3-以NaHCO3的形式存在，当滤入肾小囊后，离解为Na+和HCO3-。前已述，近端小管上皮细胞通过Na+-H+交换分泌H+。进入小管液的H+与HCO3-结合为H2CO3，又很快解离成CO2和水，这一反应由上皮细胞顶端膜表面的碳酸酐酶催化。近端小管重吸收HCO3-的机制如图8-11所示。CO2很快以单纯扩散的方式进入上皮细胞，在细胞内，CO2和水又在碳酸酐酶的催化下形成H2CO3，后者又很快离解成H+和HCO3-。H+通过顶端膜中的Na+-H+逆向转运进入小管液，再次与HCO3-结合形成H2CO3。细胞内大部分HCO3-与其他离子以同向转运的方式进入细胞间液；小部分则通过Cl--HCO3-交换的方式进入细胞间液。两种转运方式均需由基底侧膜中的钠泵提供能量。可见，近端小管重吸收HCO3-是以CO2的形式进行的，故HCO3-的重吸收优先于Cl-的重吸收。碳酸酐酶在HCO3-重吸收过程中起重要作用，碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺（acetazolamide）可抑制H+的分泌。此外，有小部分H+可由近端小管顶端膜中的H+-ATP酶主动分泌入管腔。近端小管是分泌H+的主要部位，并以Na+-H+交换的方式为主。

       2、髓袢：髓袢对HCO3-的重吸收主要发生在升支粗段，其机制与近端小管相同。

       3、远端小管和集合管：远曲小管和集合管的闰细胞可主动分泌H+。远曲小管和集合管的顶端膜中存在两种质子泵，一种是氢泵（H+-ATP酶），另一种为H+-K+交换体（H+，K+-ATP酶），两者均可将细胞内的H+泵入小管液中。泵入小管液中的H+可与HCO3-结合，形成H2O和CO2；也可与HPO4²-反应生成H2PO4-；还可与NH3反应生成NH4+，从而降低小管液中的H+浓度。肾小管和集合管分泌的H+量与小管液的酸碱度有关。小管液pH降低时，H+的分泌减少。闰细胞的质子泵可逆1000倍左右的H+浓度差而主动转运，故当小管液pH降至4.5时，H+的分泌便停止。肾小管和集合管上皮细胞的碳酸酐酶活性受pH值的影响，当pH降低时，其活性增加，可生成更多的H+，有利于肾的排H+保碱。

（三）NH3和NH4+的分泌与H+、HCO3-的转运的关系

       近端小管、髓袢升支粗段和远端小管上皮细胞内的谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下脱氨，生成谷氨酸根和NH4+；谷氨酸根又在谷氨酸脱氢酶作用下生成α-酮戊二酸和NH4+；α-酮戊二酸又生成2分子HCO3-。在这一反应过程中，谷氨酰胺酶是生成NH3的限速酶。在细胞内，NH4+与NH3+H+两种形式处于一定的平衡状态。NH4+通过上皮细胞顶端膜Na+-H+交换体进入小管液（由NH4+代替H+）；NH3是脂溶性分子，可以单纯扩散的方式进入小管腔，也可通过基底侧膜进入细胞间液；而HCO3-与Na+则一同跨基底侧膜进入组织间液。因此，1分子谷氨酰胺被代谢时，可生成2个NH4+进入小管液，同时回收2个HCO3-。这一反应过程主要发生在近端小管（图8-12）。

       在集合管，氨的分泌机制有所不同。集合管上皮细胞膜对NH3高度通透，而对NH4+的通透性则较低，故细胞内生成的NH3以扩散方式进入小管液，与小管液中的H+结合形成NH4+，并随尿排出体外。这一反应过程中，尿中每排出1个NH4+可有1个HCO3-被重吸收。

       NH3的分泌与H+的分泌密切相关。如果集合管分泌H+被抑制，则尿中排出的NH4+也减少。在生理情况下，肾脏分泌的H+约有50%由NH3缓冲。慢性酸中毒时可刺激肾小管和集合管上皮细胞谷氨酰胺的代谢，增加NH4+和NH3的排泄和生成HCO3-。故氨的分泌也是肾脏调节酸碱平衡的重要机制之一。

（四）K+的重吸收和分泌

       小管液中的K+有65%～70%在近端小管被重吸收，25%～30%在髓袢被重吸收，K+在这些部位的重吸收比例是比较固定的。远端小管和皮质集合管可重吸收K+，也能分泌K+，并受多种因素的调节而改变其重吸收和分泌的量。

       远端小管和集合管上皮细胞内的K+浓度较高，顶端膜对K+有通透性，K+可顺化学梯度通过钾通道进入小管液（即K+的分泌）。这是因为基底侧膜中的钠泵在泵出Na+的同时，将K+泵入细胞，形成细胞内高K+的缘故。另一方面，由于远端小管和集合管顶端膜中存在钠通道，小管液中的Na+顺电-化学梯度扩散进入上皮细胞内，造成小管液呈负电位，也为K+向小管液中扩散提供电位梯度。

       远端小管后半段和集合管约90%的上皮细胞是主细胞，主细胞能分泌K+；而远端小管后半段和集合管的闰细胞则可重吸收K+，但其机制尚不十分清楚，有人认为，位于顶端膜中的H+，K+-ATP酶在每分泌1个H+进入小管液中，便交换1个K+进入上皮细胞，进入细胞的K+再扩散入血。这一交换过程仅当细胞外液中K+浓度较低时才发挥作用，故在正常情况下作用不大。

       肾对K+的排泄量取决于K+的肾小球滤过量、肾小管和集合管的重吸收量和分泌量三个因素。由于肾脏对K+的排出量主要取决于远端小管和集合管主细胞K+的分泌量，故凡能影响主细胞基底侧膜中钠泵活动和顶端膜对Na+、K+通透性的因素，细胞内与小管液K+的浓度差和管内外的电位差的因素，均可影响K+的分泌量。

      在血量增加或应用利尿剂等情况下，远端小管液流量增大，分泌入小管液中的K+可被快速带走，由于小管液中K+浓度大大降低，细胞内的K+向小管液扩散的驱动力就增大，故有利于K+的分泌。

       K+扩散的驱动力除受细胞与小管液间的K+浓度差影响外，也受细胞与小管液间电位差的影响。由于K+带正电荷，小管液中的正电位是K+扩散的阻力，而小管液负电位值增大可增加K+扩散的驱动力，使K+的分泌增加。阿米洛利可抑制上皮细胞顶端膜的钠通道，减少Na+的重吸收，使小管液的负电位减小，因此也减少K+的分泌，故称为保钾利尿剂（potassiun-sparing diuretic）。

       当流向远端肾小球的小管液量增加，但小管液Cl-浓度降低时（如利尿剂所引起的低氯碱中毒、胃酸丢失等），K+的净分泌增加。实验证明，小管液中Cl-浓度降低而刺激K+分泌与K+的电导无关；小管液的负电位值也不是主要原因，钾通道阻断剂钡也不能改变Cl-浓度降低刺激K+的分泌；但K+-Cl-同向转运体的抑制剂可取消Cl-浓度降低刺激K+的分泌。

       此外，K+的分泌还与肾小管泌H+有关。在近端小管除有Na+-H+交换外，还有Na+-K+交换，两者之间存在竞争性抑制关系。当发生酸中毒时，小管液中的H+浓度增高，Na+-H+交换加强，而Na+-K+交换则受抑制，可造成血K+浓度升高。相反，在发生碱中毒或用乙酰唑胺抑制碳酸酐酶时，上皮细胞内H+生成减少，Na+-H+交换减弱，而Na+-K+交换加强，可使血K+浓度降低。

（五）葡萄糖和氨基酸的重吸收

       肾小囊超滤液中的葡萄糖浓度与血浆相等，但正常情况下，尿中几乎不含葡萄糖，表明葡萄糖全部被重吸收。微穿刺实验证明，滤过的葡萄糖均在近端小管，特别是近端小管的前半段被重吸收。

       已如前述，小管液中的葡萄糖是通过近端小管上皮细胞顶端膜中的Na+-葡萄糖同向转运体，以继发性主动转运的方式被转入细胞的。进入细胞内的葡萄糖则由基底侧膜中的葡萄糖转运体2（glucose transporter 2）以易化扩散的方式转运入细胞间液的。

       近端小管对葡萄糖的重吸收是有一定限度的。当血糖浓度达180mg/100ml血液时，有一部分肾小管对葡萄糖的吸收已达极限，尿中开始出现葡萄糖，此时的血浆葡萄糖浓度称为肾糖阈（renal threshold for glucose）。每一肾单位的肾糖阈并不完全相同。当血糖浓度继续升高时，尿中葡萄糖浓度随之增高；当血糖浓度升至300mg/100ml时，全部肾小管对葡萄糖的重吸收均已达到或超过近球小管对葡萄糖的最大转运率（maximal rate of transport of glucose），此时每分钟葡萄糖的滤过量达两肾葡萄糖重吸收极限，尿糖排出率则随血糖浓度升高而平行增加。正常人两肾的葡萄糖重吸收的极限量，男性平均为375mg/min，女性平均为300mg/min。

       和葡萄糖一样，由肾小球滤过的氨基酸也主要在近端小管被重吸收，其吸收方式也是继发性主动重吸收，也需Na+的存在，但有多种类型氨基酸转运体。

（六）钙的重吸收与排泄

       约50%的血浆Ca2+呈游离状态，其余部分与血浆蛋白结合。经肾小球滤过的Ca2+，约70%在近端小管被重吸收，与Na+的重吸收平行；20%在髓袢，9%在远端小管和集合管被重吸收，小于1%的Ca2+随尿排出。

       近端小管对Ca2+的重吸收约80%由溶剂拖曳的方式经细胞旁途经进入细胞间液，约20%经跨细胞途径被重吸收。上皮细胞内的Ca2+浓度远低于小管液中的Ca2+浓度，且细胞内电位相对小管液为负，此电-化学梯度驱使Ca2+从小管液扩散进入上皮细胞内，细胞内的Ca2+则由基底侧膜中的钙泵和Na+-Ca2+交换体逆电-化学梯度转运出细胞。髓袢降支细段和升支细段对Ca2+不通透，仅升支粗段能重吸收Ca2+。升支粗段小管液为正电位，该段对Ca2+也有通透性，故可能存在被动重吸收，也存在主动重吸收。在远端小管和集合管，小管液为负电位，故Ca2+的重吸收是跨细胞途径的主动转运。

（七）一些代谢产物和进入体内的异物的排泄

       肌酐可通过肾小球滤过，也可被肾小管和集合管分泌和重吸收（少量）；青霉素、酚红和一些利尿剂可与血浆蛋白结合，不能被肾小球滤过，但可在近端小管被主动分泌进入小管液中而被排出。进入体内的酚红，94%由近端小管主动分泌进入小管液中并随尿液排出。因此，检测尿中酚红的排泄量可作为判断近端小管排泄功能的粗略指标。