专题笔谈│弥漫性泛细支气管炎

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专题笔谈│弥漫性泛细支气管炎

农光民，陈　珣

中国实用儿科杂志  2017  Vol.32（12）：907-912

摘要

弥漫性泛细支气管炎（DPB）是一种以弥漫存在于两肺细支气管及呼吸性细支气管区域并累及管壁全层的慢性炎症为特征的疾病。DPB病因及发病机制未明，目前认为主要与基因、感染等因素有关。病理检查是DPB确诊的金标准。尽早诊断，应用大环内酯类药物小剂量长期治疗，可改善预后。

关键词

弥漫性泛细支气管炎；临床表现；诊断；治疗

作者单位：广西医科大学第一附属医院儿科，广西  南宁  530021
通讯作者：农光民，电子信箱：[e-mail]

弥漫性泛细支气管炎（diffuse panbronchiolitis，DPB）是一种以弥漫存在于两肺细支气管及呼吸性细支气管区域、并累及管壁全层的慢性炎症为特征的疾病［1］，常伴有慢性副鼻窦炎，病理特征为弥漫分布的以呼吸性细支气管为中心的细支气管炎及细支气管周围炎，炎症累及呼吸性细支气管壁的全层，故称弥漫性泛细支气管炎。临床表现主要为慢性咳嗽、咳痰、活动后呼吸困难，反复顽固性肺部感染，严重感染可致呼吸衰竭，甚至死亡。临床症状缺乏特异性，易与其他慢性肺部疾病混淆。典型CT表现为：弥漫性小叶中心结节影伴“树芽征”。临床应尽早诊断，并予大环内酯类药物小剂量长期治疗，可改善预后及治愈。

1    DPB流行病学

DPB于1969年由日本学者首次报道，20世纪70年代，日本学者提出将DPB定义为一种独立疾病［2］。目前为止，DPB病例报道最多的也是日本。20世纪80年代日本曾进行一项流行病学调查，收集了可疑DPB病例1000多例，经临床诊断319例，病理诊断82例，发病率为11/10万。1999年，日本临床诊断病例增至648例。90年代后，韩国、中国、欧美地区国家开始有相关病例报道，然而欧美报道病例极少，且其中50％是亚洲人种。我国1996年首次报道明确诊断的DPB病例［3-4］，以后陆续有新增病例报道。目前认为，DPB是人种特异性疾病，为东亚地区所特有。该病可发生于各年龄组，以40～50岁为发病高峰，儿童多于10岁以后发病，随疾病认识加深，儿童病例报道逐年增加，值得进一步关注。

2    DPB 病因

DPB病因及发病机制未明，目前认为主要与基因、感染等因素有关。
2.1　基因的研究　有研究指出， DPB在中国、 日本、 韩国等东亚国家较为常见， 西方国家人口较少发病， 故认为本病具有一定的人种特异性及遗传性， 并有家族发病倾向， 已有一些家族发病病例报道。目前认为，日本DPB患者与HLA-B54高度相关， 韩国患者与HLA-A11相关， 中国南方与北方DPB患者对不同基因的易感性差异有统计学意义。南方患者与HLA-A11有较大相关性， 北方患者与HLA-B54相关。中国DPB患者与HLA-A2、HLA-A33无明显相关性。有研究表明， 此病的易感基因位于六号染色体短臂HLA-A与HLA-B间［5］。
2.2　感染　DPB发病早期合并感染多为流感嗜血杆菌、肺炎球菌、金黄色葡萄球菌，后期可见铜绿假单胞菌。有研究发现，患者早期痰培养铜绿假单胞菌阳性率为55%，晚期达82%，主要为不规范使用抗生素所致［6］。武秀华等［7］、Yanagihara等［8］用铜绿假单胞菌感染大鼠，成功建立弥漫性泛细支气管炎动物模型，说明铜绿假单胞菌可诱发DPB。此外，另有研究发现：在DPB患者气道内检测出的铜绿假单胞菌定植，与气道内IgA1过度表达相关［9］。患者早期出现鼻塞、流涕等上呼吸道症状，晚期出现咳嗽、咳痰症状，且鼻部症状程度与下呼吸道症状呈正相关，鼻窦炎发病时间越长，肺功能损害越严重［10］。有研究指出，不合并慢性鼻窦炎的患者预后更好。日本学者发现，80%以上患者合并有慢性副鼻窦炎或病史，但鼻窦炎病因未明，可能与感染有关。但临床治疗发现，除有明显感染症状者予敏感抗生素治疗后症状显著改善外，其余病例予抗生素治疗后，症状和肺功能改善不明显。而予红霉素治疗后症状改善明显，而治疗剂量远低于抗菌有效浓度。
2.3　其他　有人运用酶联免疫吸附反应（ELISA）测出DPB患者支气管肺泡灌洗液（BALF）中性粒细胞、白介素（IL）-1β、IL-1Rα、IL-8和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）明显增加，长期小剂量红霉素治疗后，其中性粒细胞数和以上细胞因子均降至正常，且以上细胞因子与中性粒细胞的聚集明显相关，与BALF中巨噬细胞无关［11-13］。提示这些细胞因子在患者气道慢性炎症中起重要作用。另有研究指出，LTB4（白三烯B4）、黏附分子等在炎症细胞的趋化中起重要作用。亦有对CD44、NO等因素的研究，但目前对DPB发病机制尚无系统解析。Ginori等［14］对普通型变异缺陷综合征（CVID）合并DPB的患者进行肺活检发现：细支气管内可见大量泡沫样巨噬细胞和淋巴细胞浸润。免疫组化后发现：其中B淋巴细胞很少，而CD4+和CD8+T淋巴细胞异常升高。该研究初步提示：免疫缺陷状态可能与DPB的发展有关联。

3    DPB临床表现

3.1　症状及体征　DPB患者临床表现为持续咳嗽、咳痰、活动后气促，可有咳血，反复顽固肺部感染，严重感染者可致呼吸功能衰竭，甚至死亡，多伴有慢性副鼻窦炎。疾病早期咳嗽，咳少量白痰，少见咯血，并发感染时咳黄脓痰，量多，病情较长者可继发支气管扩张、肺源性心脏病、呼吸衰竭以至死亡。患者病情反复，症状逐年加重。查体可闻及双肺干湿性啰音，以中下肺为主。病情长者可见桶状胸，肋间隙增宽，叩诊呈过清音，呼吸音减弱，可有杵状指等。
3.2　影像学检查
3.2.1　胸部X线　患者双肺透光度增加，70%患者在初诊可见散在颗粒结节影，其典型特点为：两肺弥漫散在颗粒结节影，直径约2～5 mm，边缘不清，以双下肺为主，部分患者可见“双轨征”。支气管造影示呼吸性细支气管狭窄、闭塞，近端支气管扩张者进行选择性肺泡造影时，由于外周气道闭塞致肺泡不显影，此为DPB主要特征之一。
3.2.2　胸部CT　胸部CT可见弥漫分布小叶结节影及线状影，支气管壁增厚，肺组织密度不均，无肺实质破坏。小叶结节状影于支气管血管分叉顶端的小叶中心。可有斑片状阴影，多局限于一肺叶，形态不规则，密度不均，边缘模糊。慢性炎症波及终末呼吸细支气管及近端支气管，继发近端支气管扩张，管壁增厚。可有空洞及肺间质纤维化表现，表现为条索影、不规则网格影，无特异性。晚期可出现全肺支气管扩张征。高分辨率CT（HRCT）具更大诊断价值，在DPB诊断中有重要意义，其特征性表现：（1）弥漫小叶中心结节影，直径约2～5 mm，分布广泛，不均匀，以某一段、叶或两下肺为主， 无融合趋势， 结节与胸膜存小间隙。（2）“树芽征”，为小叶中心分支状阴影或短线状影，边界欠清，“树芽征”由呼吸性细支气管近端增厚的细支气管壁及充满分泌物的扩张的细支气管组成，肺动脉也参与部分该影像组成［15］。（3）支气管壁增厚，细支气管扩张（“双轨征”），病程长者可累及近端支气管。DPB与其他呼吸系统慢性疾病难以通过症状体征鉴别，但其胸部HRCT表现具有特征性，临床症状不典型者，行HRCT检查即可鉴别。只有二者均不典型者，才予病理活检确诊。Akira等［16］发现，DPB治疗后结节、树芽征、黏液栓减少甚至消失，为可逆性改变，而小支气管扩张及肺间质纤维化不可逆转，故应及早诊断治疗，控制病情进展恶化。
3.2.3　鼻窦CT　慢性副鼻窦炎最常累及上颌窦。怀疑本病时， 须行鼻窦CT 检查并仔细寻问病史。
3.3　血清学检查　90%日本DPB患者血清冷凝集试验（CHA）效价升高，多在1∶64以上，但支原体抗体多为阴性［17-18］，日本将其作为DPB诊断参考项目，CHA效价增高对日本DPB患者的诊断有重要意义。研究显示， 非日本DPB患者CHA阳性率低［19-20］，我国成人患者CHA阳性率为54.1%［21］，不适用于日本以外其他人种，但若出现阳性结果，则有较高诊断价值。有研究指出，DPB病例CHA低阳性，可能与抗生素等药物的使用有关［22-23］。患者血清HLA-B54或HLA-A11阳性，但在非日本人病例中阳性率低。此外，患者外周血白细胞、C反应蛋白（CRP）、 类风湿因子、 红细胞沉降率（ESR）、 血清IgA、 IgM、 γ-球蛋白和CD4/CD8增高， 但均无特异性。
3.4　肺功能及血气分析　肺功能主要为阻塞性通气功能障碍， 残气量增加， 弥散功能可正常， 病程长者肺活量下降。可有轻中度限制性通气功能障碍或混合性通气功能障碍。一秒用力呼气容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC）＜70％， 肺活量占预计值的百分比（VC％）＜80％。残气量容积（RV％）＞150％，残气量/肺总量的百分比（RV/TLC％）＞45％，气道阻力增大，但肺顺应性通常在正常范围内。动脉血氧分压（PaO2）＜10.6 kPa，发病初期即可发生低氧血症，病情发展可合并高碳酸血症。
3.5　痰液检查　多数DPB患者持续存在呼吸道感染，多为继发。病原菌初期多为流感嗜血杆菌及肺炎链球菌，其次是克雷伯杆菌和金黄色葡萄球菌，晚期多为铜绿假单胞菌。当痰培养出现铜绿假单胞菌时，病程多已进入进展期，若出现顽固感染，可引起呼吸功能衰竭［24］。
3.6　肺组织活检　病理检查是DPB确诊的金标准。目前，可采用经支气管镜肺活检（TBLB）和经皮肺活检采取标本，创伤小，操作相对简单，但阳性率较开胸或经胸腔镜肺活检低。DPB的病理特征为弥漫分布的以呼吸性细支气管为中心的细支气管炎及细支气管周围炎，炎症累及呼吸性细支气管壁全层。肉眼见：双肺表面弥漫分布灰白色结节，切面见以广泛细支气管为中心的结节，可见细支气管扩张。镜下见：病变围绕呼吸性细支气管和终末细支气管管壁增厚，管腔内见单核细胞及少量中性粒细胞，细支气管壁全层有淋巴细胞、浆细胞及单核细胞浸润，肺泡壁有淋巴细胞浸润，细支气管及肺间质见慢性炎症细胞浸润，可见泡沫细胞及正常肺组织。部分患者可见呼吸性细支气管腔内息肉样肉芽组织，致管腔狭窄或闭塞。无坏死性血管炎和明显的嗜酸性粒细胞浸润。病变晚期见末梢细支气管扩张［1］。
3.7　BALF　BALF中淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞的计数、比例、形态及其他检查均无异常。也有中性粒细胞及CD8+淋巴细胞升高的报道。

4    DPB诊断及鉴别诊断

DPB在国际上尚无统一诊断标准， 目前， 我国DPB临床诊断参考日本厚生省于1998年修订的临床诊断标准，该诊断包括必需项目和参考项目。（1）必需项目： ①持续咳嗽、 咳痰及活动后呼吸困难（2年以上）； ②合并慢性副鼻窦炎或既往史； ③胸部X线见两肺弥漫结节影， 或胸部HRCT见两肺弥漫小叶中心结节影和树芽征。（2）参考项目： ①听诊闻胸部间断性湿啰音； ②第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%）＜70%， 动脉血氧分压＜10.6 kPa（非吸氧条件下）；③CHA增高（＞1∶64）。确诊： 符合必需项目①、②、 ③， 以及参考项目2项以上。一般诊断： 符合3个必需项目。可疑诊断：符合必需项目①、②。病理诊断有助于确诊［25］。典型病例经临床表现结合HRCT即可诊断，临床和影像学改变不典型者，才需取肺活检。肺活检以开胸或经胸腔镜阳性率较高。病理检查在满足以下所有情况时，可确立DPB的病理诊断：（1）病变位于细支气管和呼吸性细支气管，其他组织可正常；（2）主要特点为细支气管全壁炎；（3）特征性改变为细支气管及呼吸性细支气管炎，见淋巴细胞及浆细胞浸润，管壁增厚，管腔狭窄、阻塞，肺泡间隔和间质可见泡沫细胞，可见肉芽和瘢痕组织形成。

鉴别诊断：患者临床症状缺乏特异性，易与其他慢性肺部疾病混淆，如肺炎、支气管扩张、Kartagener’s综合征（KS）、慢性阻塞性肺病、支气管哮喘、粟粒性肺结核等，均须进行鉴别。

5    DPB治疗及其预后

DPB的治疗首选大环内酯类抗生素。在红霉素应用之前，DPB被认为预后不良。研究表明，长期小剂量红霉素治疗能有效改善患者症状、体征、肺功能、肺部CT、血氧分压等，存活率显著提高。在红霉素应用前，日本报道的5年生存率为42%，出现铜绿假单胞菌感染后仅为8%，自1985年应用红霉素后， 5年生存率达91%［32］， 病死率也从10% 降至2%， 患者预后明显改善［33］。若早期诊断及治疗，DPB可以治愈。患者确诊后应予长期低剂量红霉素治疗， 改善预后。有学者提出， 对难与其他慢性肺部疾病鉴别， 反复发作， 以咳嗽、 咳痰、活动后气促， 伴有慢性副鼻窦炎， 胸部CT呈两肺弥漫小叶结节影病例可试行红霉素治疗。还有研究发现： 给予长期低剂量阿奇霉素治疗， 同样能明显改善DPB患者的临床症状、肺功能以及肺CT［34］。

研究发现，铜绿假单胞菌对红霉素不敏感，当血清及痰中药物浓度在最小抑菌浓度以下，且未予其他抗菌治疗时，病情也可得以改善，提示红霉素对DPB 的治疗作用并非通过其抗菌作用机制。目前，对红霉素治疗DPB作用机制未明，认为红霉素可能有以下作用：（1）可抑制气道分泌促炎性细胞聚集的IL-8、TNF-α和核因子κb（NF-κb）等因子；（2）可抑制黏蛋白以及阻断氯离子通道，减少气道分泌；（3）抑制淋巴细胞增生和活化，促进单核-巨噬细胞成熟和分化；（4）抑制铜绿假单胞菌生物膜的形成，抑制细菌过氧化物及弹性硬蛋白酶等毒性代谢产物产生，减少气道上皮损伤。

红霉素疗法特点：（1）对痰检查未见病原体，或治疗后痰培养仍为阳性者，症状亦能改善，对耐药铜绿假单胞菌感染者仍有效；（2）不会引起菌群失调和铜绿假单胞菌替代感染；（3）对鼻窦支气管炎综合征、支气管哮喘、慢性鼻窦炎有效。

日本厚生省确定的DPB 治疗方案内容如下：首选红霉素，成人400～600 mg/d，分次口服，儿童5～10 mg/（kg·d），分次口服。若有副反应、药物相互拮抗或治疗无效，可选用同类十四元环的克拉霉素（CAM）或罗红霉素（RXM） ［35］。最新Cochrane系统评价［36］提示：虽然目前缺少高质量的证据支持大环内酯类抗生素在DPB中的疗效，但仍然推荐根据现有的指南［37］，即给予大环内酯类抗生素治疗至少6个月。

疗程：根据指南［37］ ，大环内酯类抗生素治疗DPB的疗程为6个月至2年，但对于伴有严重呼吸功能障碍的患者， 须长期给药［37-39］； 停药后复发者再用药有效［40］。Weinberger等［41］报道了1例10岁的DPB男性患儿，给予阿奇霉素口服治疗，初始剂量500 mg，随后予250 mg/d，共2周，之后给予维持剂量500 mg，每周一、三、五口服，共3年。期间痰液减少，症状及肺功能明显改善，且停药1年后无复发。

停药指征：临床症状、体征消失，氧分压、肺功能正常，胸部CT检查提示小叶中心结节影消失。过早停药或不遵医嘱用药均易复发。所以，DPB治疗中患者的依从性很重要，停药后须长期定时随访，警惕复发。

Kudoh小组在1987年报道长期小剂量红霉素治疗DPB具有特效之前，进行了调查研究，发现应用吸入类固醇、支气管扩张剂和抗生素等方法治疗后，DPB患者的症状、体征改善，认为其可用于疾病急性期控制症状。不规范的抗生素应用易引起患者细菌的替代，使病情恶化，故临床应用中应把握好用药指征。

当患者出现以下指征，可考虑使用抗生素［6］：（1）以感冒或流感为诱因引起DPB病情急性恶化。通常继上呼吸道感染症状后，出现发热、咳脓痰、CRP阳性、ESR加快以及白细胞增多等急性感染表现。其病原菌多为流感嗜血杆菌或肺炎球菌，也有出现铜绿假单胞菌取代（持续感染时）的急性恶化病例。（2）持续感染状态的慢性恶化。持续咳脓性痰，痰量逐渐增加，呼吸困难进行性加重，活动时呼吸困难加重。发热较少见，但CRP、ESR等呈阳性。DPB的冷凝集效价正常。其病原菌多为嗜血杆菌和铜绿假单胞菌。前者在急性感染期可用氨苄青霉素，感染不能控制时可用喹诺酮类。病情较重者可用三代头孢菌素类。有研究发现， 非结核分枝杆菌也常见于DPB， 原因可能与纤毛清除功能障碍有关［42］。因此， 对常规抗感染疗效欠佳的DPB患者， 须警惕非结核分枝杆菌感染。

对产生铜绿假单胞菌取代并急性恶化的患儿，可用头孢菌素、氨苄青霉素、氨基糖苷类联合治疗。对易产生铜绿假单胞菌取代者，不能长期使用上述抗绿脓杆菌药物，对流感嗜血杆菌感染者，应避免长期使用青霉素及头孢菌素抗菌药，以免产生铜绿假单胞菌取代，加重病情。对此可使用长期小剂量红霉素治疗预防。

副鼻窦炎手术治疗：研究表明，80%的DPB患者术后不出现下呼吸道症状；下呼吸道症状一旦出现，予鼻窦炎手术治疗也不能改善下呼吸道症状。因此，试图通过副鼻窦手术改善下呼吸道症状时，应予充分考虑，当鼻窦炎不能通过内科治疗治愈，且未出现下呼吸道症状时，可行副鼻窦手术以阻断病情进展［6］。

肺移植：近期一项单中心的回顾性分析表明［43］，在对大环内酯类抗生素治疗无效的渐进性DPB患者，可以考虑行肺移植。然而，由于纳入病例较少，有待进一步研究。

参考文献 (略)

（2017-09-20收稿）