细菌和病毒双重感染性肺炎

重症行者翻译组  王坤媚译

综述的目的

我们的目的是回顾细菌和病毒双重感染肺炎的流行病学，双重感染的发病机理和临床影响及现阶段的治疗和预后。

最新发现

重点介绍了细菌和病毒双重感染的发病机制，包括特别强调的流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒和巨细胞病毒。包括了对目前诊断和管理的更新，以及更新了专注于提高有关于病毒和细菌双重感染病人的临床预后的未来研究方向。

总结

细菌和病毒双重感染逐渐被认为是社区和院内获得性感染的潜在致病源。双重感染可能是入住ICU、重症疾病、死亡的危险因素。临床医生必须意识到这些感染的适当的治疗和预测， 以及预防病毒性疾病的院内传播。

介绍

社区获得性肺炎（CAP）和医院获得性肺炎（HAP）是发病率和死亡率，住院，健康护理费和再入院的主要原因。既往观点，肺炎被认为是原发的细菌感染，然而现在公认的是原发的病毒感染以及细菌和病毒双重感染均为肺炎的病因。随着对双重感染的认识的增加，流行病学、临床表现、诊断、治疗和病人预后不断的演变，并改变了对下呼吸道感染的医学观点。

流行病学

在医院和ICU里，对病毒感染的认识不断的增加。虽然双重感染的临床意义停留在调查研究领域，但是据报道病毒和细菌双重感染率在10-68%。

当考虑致病菌时，肺炎链球菌仍是社区获得性肺炎最常见的单一致病菌。此外，最新研究表明很多病例同时发现了病毒感染。尽管社区获得性肺炎有大数据支持存在双重感染，但是医院内双重感染也有报道。在ICU中，包括金葡菌、军团菌属和G-杆菌等在内的，继续发挥着显著的因果作用。呼吸道病毒流行病学近年来有所改变。病毒被认为是社区获得性肺炎的主要致病体，大约有40%的病人主要的感染原因是病毒。 流感合并金葡菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和化脓性链球菌等的细菌性感染都有很好的描述。除了流感以外，进一步的呼吸道病毒被描述为肺炎的潜在原因，包括呼吸道合胞病毒、鼻病毒、冠状病毒、腺病毒、人类偏肺病毒和副流感病毒。

考虑到社区获得性肺炎的病人，病毒检测的临床意义遭到质疑。Self等人做了一个前瞻性的研究评估病毒的流行程度，包括1024名社区获得性肺炎的住院患者和759例非症状对照患者。在所有年龄层的社区获得性肺炎中，流感病毒、鼻病毒、人类偏肺病毒、副流感病毒和冠状病毒感染更常见，而与对照组对比，鼻病毒在成人社区获得性肺炎中更常见，腺病毒在儿童社区获得性肺炎中更常见。虽然检测因病毒和年龄而异，但是与对照组相比，在CAP中有着更高的发病率，提示为CAP潜在的病原体。

 通过一项含有49例机械通气病人的小规模前瞻性研究，Karhu等人进一步定义了ICU中重症CAP病人的病毒感染流行病学。5例（10%）是单一的病毒感染，19例（39%）是双重感染，剩下的是单一的细菌感染。在该研究中，鼻病毒和腺病毒是最常见的。将近一半病人被检测到病毒感染，这更加强调了CAP病人中的潜在病毒感染，甚至见于ICU病人。

HAP的病毒感染也得到日益关注。Hong等人描述了262例入住ICU成人重症HAP患者，59例患者（22.5%） 检测为病毒感染，21例（8%）为病毒细菌双重感染。因此，ICU中HAP病人病毒性感染是常见的，这种认识日益增长。这也被一项回顾性研究证实了，Shorr等人对HAP的病毒性病原体进行评估，发现在174例HAP中， 有80例微生物结果阳性，41例（22.4%）可检测到病毒。最后，另一项最近已出版的关于ICU中HAP的回顾性研究，Loubet等人也论证了 95例已行病毒检测的HAP患者中，32%可检测到病毒和14%是双重感染。

 对肺炎病毒感染有更深认识的一个关键原因是核酸扩增实验和PCR检测实用性的日益增长，其中有些已被组合成多元检测平台，可以检测多种潜在的病原体。尽管改良了检测，困难在于确定定植、病毒排出和感染之间的差异，这就引发了关于病毒排出是否只是疾病严重程度的标记，或者病毒存在是否会对宿主产生显著影响的问题。另外，明确细菌感染可以促进病毒排出，而病毒感染会导致继发性细菌感染这个问题是复杂的。尽管存在这种不确定性，但双重感染被认为是ICU入院、疾病严重程度和死亡率的独立危险因素。鉴于这一潜在的影响，对所有导致双重感染的病毒的全面审查不在本综述范围内，但是包括流感病毒、鼻病毒、RSV和巨细胞病毒在内的一项重点综述，因为所有这些都在ICU患者中得到了充分的认识。

特殊的病毒

流感

流感是与病毒双重感染相关的，并且2009年H1N1病毒常常被描述成是呼吸道双重感染的经典表现。然而，细菌双重感染可以追溯到1918年流感大流行。大约10%的下呼吸道感染患者入住ICU是继发于流感，双重感染的病理生理学是多因素的，与有利于细菌入侵肺脏解剖结构变化有关，由于宿主免疫系统与细菌毒力增强之间的直接相互作用导致毒力因子的产生，促进细菌感染。认识到这种复杂的相互作用，对管理流感导致的急性呼吸衰竭是无价的。

Martin-Loeches等人在一项前瞻性观察多中心研究评估流感重症患者的双重感染表明：16.6%患者有共同感染肺炎链球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄菌是最常见的病原体。双重染也是死亡率的一个具有统计学意义的独立危险因素。

 

鼻病毒

鼻病毒是上呼吸道感染的最常见病毒且是阻塞性肺病发作和肺炎的一个原因，尤其是免疫功能不全的患者。在社区获得性肺炎的住院病人中，鼻病毒被报道过，在某些研究中，作为最常见的病毒性病原体。ICU中大约10%的呼吸衰竭病人的鼻病毒检测阳性。至于双重感染，鼻病毒与肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌和莫拉克氏菌属有关。有趣的是一项由To等人做的回顾性研究评估了在成人重症患者之中鼻病毒的临床表现。294例成人入选，其中和22例（7.5%）PCR检测鼻病毒检测阳性。13例（59.1%）合并肺炎，肺炎链球菌是最常见共同病原体。非肺部并发症在有和无双重感染的患者中被指出，包括潜在慢性疾病的加重和癫发作，进一步提高由于鼻病毒导致的临床疾病问题的深度和广度。

呼吸合胞病毒

呼吸合胞病毒尽管在年长或者免疫功能不全的成人中被认为是肺炎的原因，但是也可在儿童之中引发原发感染 。像流感一样，RSV导致季节性爆发，并且被检测到大约使高达约7%成年患者住院，或者因呼吸衰竭入住ICU。RSV与肺炎链球菌、莫拉克氏菌和H型流感有关，RSV与肺炎链球菌的相关性和流感一样紧密，至少在儿童中是这样。

 巨细胞病毒

巨细胞病毒是一种常见的病毒感染，其潜伏期与随后的再活化有关，并且在免疫低下人群中长期受到临床研究者的关注，但是可能会对免疫功能正常患者入住ICU有着重大的临床影响。所以在这篇评论中应该特别考虑。从历史观点上来说，呼吸道检测到巨细胞病毒被认为是病毒排出，因此，严重疾病标记并不是一直引起管理的改变。然而，CMV 单独预示着存在明确免疫系统瘫痪宿主的免疫抑制状态，包括关键细胞的功能失调诸如自然杀伤细胞和T细胞， 可能导致继发性感染的易感性增加。巨细胞病毒引起广泛的临床表现，然而，巨细胞病毒肺炎在免疫功能不全的患者更常见（尽管它被认为是在免疫功能正常患者中机械通气相关肺炎的一个原因）。不同的表现，检测频率和病毒的免疫抑制影响导致关于如果检测到CMV，是否应该通过预防或者治疗阻止的问题。CMV可能是ICU患者发病和死亡的一个独立的危险因素，促使进一步研究和讨论关于治疗的问题，包括与治疗或预防措施的益处相比，抗病毒治疗的风险如何。这一特殊问题由Cowley等人在最近的随机对照组试验中提出的，其中124名接受机械通气的CMV血清阳性患者被随机分配到没有任何干预和伐昔洛韦或缬更昔洛韦预防CMV两组。在本研究中，抗病毒治疗预防措施抑制CMV的重新激活，然而由于伐昔洛韦组中更高的死亡率，这项实验过早结束了，所以对其他临床结果的进一步评估是有限的。需要进一步的研究来确定在危重病人中CMV的干预措施。

发病机制

越来越多文献关于双重感染的发病机制及影响。双重感染提高了C反应蛋白和PCT水平。有许多相互作用的机制，包括病毒诱导的气道损伤，促进细菌粘附，减少粘膜清除率和损害免疫系统。由于许多病毒可以破坏气道上皮层，这可能增加了呼吸道粘附合细菌易位的可能性，这是导致感染的两个关键的第一步。病毒可引起免疫系统的许多成分的失调，在细菌感染方面可能仍有类似的影响。相反，原发性细菌感染可能导致病毒感染，尽管改变了病毒在呼吸系统中传播和感染的容易程度，进一步强调了肺微生物群系的潜在影响。

诊断

获得明确细菌或者病毒性肺炎微生物学诊断可能受到检测方法的限制。取样技术可能因病人病情严重而变化。痰培养和鼻咽癌检测依赖于患者的配合，以及咳痰和插管期间获得下呼吸道标本的能力。鼻咽标本与支气管肺泡灌洗（BAL）之间的不一致（支持BAL）在成人中已被描述。同时也要谨慎地注意，鼻咽分泌物可能比鼻咽拭子表现的更好，尽管这将依赖于技术和特定的病毒。然而，在儿童，上下呼吸道标本被报道更一致。

从诊断学的角度来看，有几个潜在的方法，重要的兴趣是提高基于分子的病原菌培养基的利用率，包括多个病毒和难于培养的细菌性致病体。这些培养基增加了传统测试的阳性率，简化了微生物的工作流程，同时还提供了快速的结果。然而，检测并不表示活性复制或者感染，因此需要临床医生工作并考虑阳性结果的影响。并不是所有可能的实体都包含在这样的培养基中，例如CMV，因此可能仍然需要更多替代或者更多的传统检测。

生物标志物的利用率是一个吸引人的辅助诊断。C反应蛋白和PCT是生物标记物，已被用于识别细菌感染（区别病毒），包括下呼吸道，PCT显示了在原发性病毒性肺炎患者中识别细菌感染的潜力。Rodriguez等人完成了对ICU 甲型(H1N1)流感患者确切数据二次分析，以评估PCT在排除细菌感染上的表现。入选972名患者，其中196名患者明确存在双重感染，在双重感染的患者中PCT的明显更高，其敏感性为84%，特异性为43%；在排除双重感染时，PCT小于0.29ng/ml有着94%的阴性预测值。PCT可以帮助确定原发性病毒性疾病中双重感染的存在，但不能说明在原发性细菌感染中的病毒性双重感染。

治疗

虽然在抗生素耐药性不断上升和支持性措施的背景下，肺炎的治疗仍然依赖于抗生素。对于流感、RSV和CMV的有效治疗方法，对病毒性病原体的治疗基本上是有限的；至于其余的病毒，治疗通常仅限于支持性治疗。有越来越多的人对可能的辅助治疗，包括皮质醇减轻炎症反应，大环内酯类的免疫调节效应和提供免疫球蛋白的效用，但目前缺乏证据。

 预后与预防

在ICU患者中，CAP的死亡率高达40%。在双重感染中，疾病的严重程度和存活率可能进一步下降，尽管这在文献中是不一致的。需要更高的治疗水平、住院时间延长、急性呼吸窘迫综合征的发展以及抗菌疗法的并发症也都被报道过。Voiriot 等人运用了代表院内死亡率与机械通气时间大于7天复杂过程的复合终点指标，阐述了双重感染对严重CAP预后的影响。在174名患者中，45名（26%）在总体上与该终点相关的双重感染，并在亚组分析中得到证实，包括基于细菌的匹配，再次表明双重感染对患者有更高的发病率和死亡率。Loubet等人所做的上述研究也显示出，在院内感染和双重感染的ICU患者中，有着住院时间延长和死亡率上升的趋势。

还有其他危险因素需要考虑，诸如被描述过的肺炎和急性心脏事件之间的联系。此外，双重感染和慢性疾病的恶化有关。最后，双重感染与最初的恶化之后重新入院的风险有关 。

由于对日益老龄化导致肺炎更高发生率的担心，预防是降低发病率和死亡率的关键。预防的主要方式是适当的疫苗接种，特别是流感、H型流感和肺炎链球菌。

从公共健康的角度来看，检测而病毒可能提升感染控制 ，从而降低院内传播。

未来计划

在不同的患者群体中，病毒和细菌之间的相互作用引起了关于肺微生物族群意义的问题。

作为进一步的研究集中在双重感染的影响上，理解微生物族群将是至关重要的。还需要进一步研究病毒和细菌双重感染的流行病学（肺和肺外表现及并发症），包括季节性和不同人群（免疫正常vs免疫功能不全的；社区获得性vs医院获得性感染）；适当的诊断方法包括方法论和生物标志物的使用，治疗包括病原导向的治疗，以及作为免疫调节的辅助治疗对病毒双重感染的反应，以改善预后。

结论

细菌和病毒双重感染越来越被认为是CAP和HAP的根本原因。 潜在的病原体和由此产生的组合是广泛的，但改进的分子监测允许增加检测，从而提高了流行病学的认识。诊断方面，除了分子检测之外，生物标志物的利用也有助于诊断双重感染。在某些情况下，治疗可能有限，但识别病原体预示着对预后的进一步了解、对感染预防和控制有重要意义、并对公共卫生举措有着重要的影响，如疫苗的推广