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提问 第一个病例：患者27岁，月经稀发5年，体质指数23kg/m2，血糖、肝功、肾功、甲功均正常，染色体检查：46，XX。患者以前曾做性激素检查，FSH 31.5mIU/ml，LH 20.74mIU/ml，E2 32pg/ml，此次停经4个月，查性激素，FSH 26.5mIU/ml，LH 17.74mIU/ml，E2 62pg/ml，P 0. 05ng/ml，T 0.15ng/ml，PRL 17.07ng/ml。妇科检查未见异常，超声检查提示子宫内膜0.6cm，余未见异常；给予患者补充芬吗通（2/10）治疗，在口服地屈孕酮还剩7片时就来月经了，以后又使用了3个月的芬吗通，每个月都有不规则出血，为什么会出血呢？接下来该如何处理？ 第二个病例：患者21岁，周期紊乱，淋漓出血2年，给予月经后半周期地屈孕酮治疗4个月，用药期间月经规律，停药就复发。体质指数25kg/m2，妇科检查：未见异常，宫颈TCT检查：正常。超声：子宫内膜0.7cm，余未见异常；月经第3天性激素检查FSH 3.27mIU/ml，LH 3.04mIU/ml，E2 218.8pmol/L，P 0.09ng/ml，T 0.39nmol/L，PRL 17.07ng/ml。患者雌激素偏高，FSH和LH偏低，可以使用芬吗通治疗吗？ 明玥 山西省太原市妇幼保健院李艳老师解答 在临床上，大家经常可以碰到患者月经异常：淋漓出血，不规则出血，月经稀发，闭经等，大家往往不知该如何治疗：什么情况下要补充孕激素，什么情况下要人工周期治疗，并不是很清楚，以至于治疗效果不佳。今日我借用世界卫生组织WHO排卵障碍的分类，把临床中遇到的月经紊乱的疾病按其划分，如果我们能很好的掌握此分类方法，很多的月经疾病的治疗就可以迎刃而解。 世界卫生组织WHO把排卵障碍分为三型，这一分类法，自上世纪80年代后即得以应用，我将这一分类法延伸，但前提需要排除妊娠、性发育异常，排除这些问题后再来以孕激素试验、雌孕激素试验划分型别，根据不同型别使用不同方案来治疗，这样诊断与治疗则非常清晰明了。 I型：内源性促性腺激素降低，雌激素水平极低，其中也包括FSH、LH正常，雌激素很低，是中枢性闭经的特殊类型。此型孕激素试验阴性即无撤退性出血，但是需要排除下丘脑-垂体器质性病变。 II型：促性腺激素水平正常，有一定内源性雌激素，在排除器质性病变后,此型多见于多囊卵巢综合征、卵巢储备功能降低、部分甲状腺疾病、肾上腺功能异常、体重异常（肥胖或偏瘦）、外界刺激导致的排卵障碍等疾病，此型孕激素试验阳性即撤退后有出血。 III型：高促性腺激素性性腺功能低下，卵巢功能衰竭，FSH升高，雌激素很低。此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。 那么高催乳素血症应该划分到哪一型中呢？ 因为催乳素升高以后，会作用于下丘脑，影响GnRH的释放，作用于卵巢，抑制卵泡的发育，影响雌激素的生成，所以高催乳素血症对于月经的影响由轻到重是：黄体功能不足、稀发排卵、无排卵、低促性腺激素性闭经。根据以上情况，高催乳素血症如果表现为低促性腺激素性闭经，则划分为I型中，此时孕激素试验阴性即无撤退性出血。如果为稀发排卵或无排卵则划分为II型中，此时孕激素试验阳性，撤退后有出血。我们也可以把高催乳素血症引起的月经紊乱划分为排卵障碍第IV型，因为高催乳素血症治疗时不需要雌激素，也不需要孕激素，是需要使用多巴胺受体激动剂来治疗的。 这里需要强调一点：在临床中如果碰到继发性闭经的患者，首先需要按照排卵障碍分型中的孕激素试验具体分型，但有时患者查雌激素水平比较低，子宫内膜比较薄，使用不使用孕激素试验呢？据研究表明“子宫内膜厚度＜0.5 cm时，单用孕激素难以有撤退性出血，但并不绝对，无论内膜厚度如何都可以行孕激素撤退试验，子宫内膜超声检查仅供参考[1]”。而通过对100例闭经患者的孕激素撤退性出血分析，子宫内膜在0.5 cm及以下者孕激素撤退出血阳性者18例（40.0%），E2在146.4pmol/L以下者孕激素撤退出血阳性者21例（42.0%）。所以说无论是雌激素水平或超声报告的子宫内膜厚度只供我们对病情的总体评估，对于停经或闭经的患者都需要进行孕激素撤退试验。 如果孕激素试验阴性即无撤退性出血，此时需要做雌孕激素序贯试验：如果阳性，说明患者下生殖道通畅，子宫正常，闭经原因是由于缺乏了生理剂量的雌激素；如果阴性，则为下生殖道、子宫性闭经。而I型和III型排卵障碍雌孕激素试验均为阳性，表明缺乏了生理剂量的雌激素。 根据孕激素试验、雌孕激素试验来划分型别后,再根据具体型别做相应检查。I型排卵障碍，如果没有明显诱因如：体重过低、精神刺激等，则需要做头颅核磁及相关检查；III型排卵障碍：早发性卵巢功能不全的患者（包括原发闭经和继发闭经）需要做染色体及其它相关检查（如果存在Y染色体，需要手术）；高催乳素血症一般也需要做头颅核磁检查。 从中可以看出： I型和III型排卵障碍均为缺乏生理剂量的雌激素。雌激素低，必定孕激素也低，也可称为低雌激素性闭经，此时雌激素及孕激素都缺乏了。也就是说I型和III型排卵障碍的患者就不会有不规则出血或使用孕激素后没有撤退性出血。妇科内分泌治疗原则：缺什么，补什么。此时既要补充雌激素，又要补充孕激素。 II型排卵障碍多见于多囊卵巢综合征、卵巢储备功能降低、部分的甲状腺功能异常、肾上腺疾病、外界刺激、体重异常（肥胖或偏瘦）导致的排卵障碍疾病。此型孕激素试验阳性即撤退后有出血，说明患者体内有生理剂量的雌激素，患者是因为稀发排卵或无排卵导致的停经或月经紊乱。没有排卵，就没有孕激素的产生，定期补充孕激素即可。此型不缺乏雌激素，故不需要补充雌激素。 为了方便大家理解，以下是我总结的可以看做孕激素种类：孕激素有三大类：第一类是口服的孕激素如黄体酮胶囊、地屈孕酮、甲羟孕酮等。补充孕激素，不仅剂量要给足，使用时间也必须达到，才能充分预防子宫内膜癌的发生。使用孕激素剂量：每天转化子宫内膜剂量：黄体酮200~300mg/d，甲羟孕酮5~10mg/d，地屈孕酮10~20mg/d；使用孕激素的时间：如果每月使用孕激素7天内膜癌发生几率3%~5%，10天发生几率2%，大于12天发生几率为0；第二类是复方短效口服避孕药，它是雌孕激素复方制剂，但是是以孕激素活性为最强，所以换一个角度来看，也可以把它看成是高效的孕激素，因此也可以用来调整月经周期，可以降低高雄激素血症，同时还有避孕的作用；第三类是曼月乐环，它所含的为左炔诺孕酮，也是一种高效的孕激素，所以也可以治疗无排卵性异常子宫出血，保护子宫内膜。 另外对于育龄期妇女如有生育要求，也可以促排卵治疗。 在临床中碰到月经紊乱时：①周期紊乱，不规则出血：包括淋漓出血、月经频发等；②继发性闭经或停经。 1．当遇到月经紊乱，不规则出血的患者，首先要排除器质性病变，排除妊娠后，考虑为无排卵导致的异常子宫出血，则是直接划分到II型排卵障碍中，多见于青春期、绝经过渡期妇女；因为I型和III型排卵障碍的患者均为低雌激素性闭经，患者就不会有不规则出血或者使用孕激素也不会有出血（因为雌激素低，子宫内膜就不能增殖到发生出血的厚度）。 II型排卵障碍的患者是由于某些原因发生的稀发排卵或无排卵从而导致患者不规则出血，需要使用孕激素来治疗，此型不需要补充雌激素。这样不管什么原因导致的II型排卵障碍，治疗方案都是一样的，需要定期补充孕激素或复方短效口服避孕药，如果没有生育要求，也可以宫内放置曼月乐环。 治疗方案制定后，我们就需要做相关化验，查体，来辨别是什么原因导致的排卵障碍？是多囊卵巢综合征？卵巢储备功能降低？甲状腺异常？体重异常导致的排卵障碍？还是高催乳素血症所致？排查明确原因后，如果为高催乳素血症引起的排卵障碍需要使用多巴胺受体激动剂治疗；甲状腺、肾上腺疾病导致的排卵障碍则需要治疗原发疾病；而体重过轻或过重导致的排卵障碍需要恢复正常体重。 2．当碰到月经稀发或闭经的患者，首先我们需要做孕激素试验、雌孕激素试验来判定其为哪一型，同时结合性激素，当确定划分到哪一型后，再根据型别给予对症治疗。 （1）如果孕激素试验阴性，考虑此时：①妊娠；②缺乏生理剂量的雌激素；③子宫性原因。在排除妊娠后，需要进行雌孕激素试验，先补充雌激素28天，后12~14天同时补充孕激素，停药观察。如果患者有撤退性出血，表明患者子宫正常，是因为缺乏生理剂量的雌激素导致的闭经，即发生了低雌激素性闭经，见于I型和III型的排卵障碍性疾病，此时再结合性激素，确定为哪一型别的排卵障碍；如果无撤退性出血，则为子宫性闭经。 （2）如果孕激素试验阳性，则考虑为II型排卵障碍性疾病。 这样通过以上试验就可以鉴别出继发性闭经的类型。其中I型和III型排卵障碍需要补充雌孕激素（分来月经方案和不来月经方案）；II型排卵障碍则需要定期补充孕激素即可。 在这里强调2个问题： 1．有很多群友问，对于II型排卵障碍的患者，如果给予人工周期治疗会怎么样呢？因为II型排卵障碍的患者不缺乏生理剂量的雌激素，说明卵巢中存在一些有功能的卵泡，此时如果我们给予人工周期治疗，以芬吗通为例，因为某些患者(如卵巢储备功能降低的患者)卵巢中还存在一些有功能的卵泡，这些卵泡分泌雌激素，如果偶有发育好的卵泡还可以分泌孕激素；当我们给予芬吗通时，17β-雌二醇会对FSH产生负反馈作用，FSH下降，可能会增加颗粒细胞上FSH的受体，从而改变颗粒细胞对FSH的敏感性，增加卵巢反应性，使得卵泡有可能生长发育。 总的来说，补充的雌孕激素与卵泡发育不同步，则会在使用芬吗通时可能会出现不规则出血。另外对于II型排卵障碍的患者，本身就是由于子宫内膜长期在雌激素的作用下，缺乏孕激素转化，成为子宫内膜病变的高发人群，而如果此时再补充雌激素，则有可能加重子宫内膜病变的发生。所以对于II型排卵障碍的患者一般只需要补充孕激素即可。 2．很多医生认为月经稀发，又不是大出血，可以观察，不需要治疗。这样理解对吗？ 首先我们要明白补充孕激素的真正意义。月经后半周期补充孕激素首先是要调整月经周期，避免因长久闭经，发生大出血可能；但更重要的是要保护子宫内膜，因为子宫内膜长期在雌激素的作用下，没有孕激素的转化，子宫内膜病变发生率高。定期使用孕激素，就是要保护子宫内膜，防止内膜病变的发生。这是定期使用孕激素的最重要的原因。 参考文献: 高凤霞, 郁琦, 甄璟然, 等. 闭经患者孕激素撤退性出血100例临床分析. 生殖医学杂志, 2013,(07):473-476. |
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