来源:医学之声 作者：医者仁心仁术
PPI较组胺2受体（H2RA）抑酸作用更强大、持久。
PPI的应用使许多消化性溃疡患者免受手术之苦，也使反流性食管炎的愈合率及对反流症状的缓解率显著高于H2RA。此外，PPI治疗胃泌素瘤所致的难治性及多发性溃疡、非类固醇类抗炎药相关性溃疡和应激性溃疡等的疗效也较好。
正因为本类药物目前的广泛应用，许多与之相关的不良事件也逐渐凸显出来，笔者参考文献，对常见PPI的作用机制、药物利弊等问题给予总结，希冀帮助大家更深刻地认识PPI及规范PPI的临床应用。
PPI，即 H+-K+-ATP 酶抑制剂，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长。胃酸分泌的最后步骤在胃壁细胞内质子泵驱动细胞内，PPI 阻断了胃酸分泌的最后通道，与以往传统抑制胃酸药物相比，作用位点不同并有着不同的特点，即夜间抑酸作用好、起效快，抑酸作用强、时间长、服用方便，能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。
药 物
| 规 格
| 用法用量
| 疗 程 |
十二指肠溃疡 | 胃溃疡 |
奥美拉唑 | 10mg、20mg | 20mg，每日一次 | 2-4 周 | 4-8 周 |
兰索拉唑 | 15mg、30mg | 30mg，每日一次 | 4-6 周 | 6-8 周 |
泮托拉唑 | 20mg | 20mg，每日一次 | 2-4 周 | 4-8 周 |
雷贝拉唑 | 10mg | 10mg，每日一次 | 6 周 | 8 周 |
替那拉唑 | 40mg | 40mg，每日一次 | 4-6 周 | 6-8 周 |
艾司奥美拉唑 | 20mg、40mg | 40mg，每日一次 | 4-6 周 | 6-8 周 |
（1）PPI类药物有一些共同特点：
①在酸性胃液中很不稳定，与胃酸接触易于破坏，故口服制剂必须外裹保护膜做成肠溶制剂后方可服用；
②均从肠道中吸收，与食物同服会影响药物吸收速度，所以主张空腹服用；
③小肠吸收后在肝内代谢，由尿中排泄；
④对幽门螺旋杆菌有抑制作用，可能与其改变了幽门螺旋杆菌生存的内环境而增强了抗菌药物的杀菌作用有关。
（2）不同的 PPI 在抑酸强度、起效时间、抑酸持续时间等方面并不相同
①奥美拉唑――质子泵抑制剂代表性药物，是第一个用于临床的PPI。本品对消化性溃疡有良好疗效，具有高效低毒、治愈率高、治愈时间短、耐受性好、病人易于接受等特点。
②兰索拉唑是继奥美拉唑后的第二个质子泵抑制剂，本品结构特点使其生物利用度较奥美拉唑提高了30%以上。体内临床实验结果表明，该药疗效与奥美拉唑无显著差别。
③泮托拉唑第3个上市的质子泵抑制剂。其特点是具有较高的选择性和生物利用度，用药时间短，治疗胃溃疡只需要四周，治愈率比奥美拉唑高，减缓疼痛较奥美拉唑快，且副作用少。本品在弱酸性的条件下比奥美拉唑及兰索拉唑均稳定。
④雷贝啦唑是一种抗分泌作用的可逆性的质子泵抑制剂，抑酸作用深远。雷贝拉唑与酶的结合位点最多，口服可在体内快速活化，与质子泵结合发挥抑酸作用，因此雷贝拉唑为起效最快的 PPI。
⑤替那拉唑：在酸的作用下转化为氨苯磺胺或次磺酸，抑制胃酸分泌，其血浆半衰期为7小时，抑酸作用强、持续时间长，受服药时间和饮食的影响小。
⑥埃索美拉唑为奥美拉唑的S-异构体，本品具有吸收快、对剂量响应更强烈等特点。使其抑酸能力更快更强；维持时间延长；对药酶依赖性减少，能在大多数病人中发挥有效抑酸作用；与其他药物之间少有相互影响。埃索美拉唑抑酸强度明显高于其他种类 PPI。
有临床数据显示，在胃食管反流病、NSAIDs 引起的消化性溃疡的治疗方面，埃索美拉唑均优于其他 PPI制剂，在根除幽门螺杆菌方面，埃索美拉唑优于奥美拉唑。埃索美拉唑抑酸效果最强，其次为雷贝拉唑，泮托拉唑与兰索拉唑可能优于奥美拉唑，替那拉唑与奥美拉唑相当。在临床应用中，应根据患者的病情需要个体化应用 PPI抑酸药物。
PPI是把双刃剑，短期应用有较好的耐受性，但长期服用也可能带来诸多风险。下面分述之：
1、PPI影响维生素、矿物质代谢
（1）缺铁性贫血和维生素 B12 缺乏：有报道称，长期应用 PPI 可能导致缺铁性贫血和维生素 B12 缺乏，其机制为胃内酸性环境是铁和维生素 B12 吸收的重要条件，长期抑酸可能导致铁和维生素 B12 的吸收障碍。
（2）骨折：有多项研究显示，长期应用PPI、增加PPI剂量可增加骨折风险。可能机制如下：PPI抑制胃酸分泌，使得胃内PH升高，钙的吸收减少；体外试验中发现，奥美拉唑对破骨细胞上的空泡型质子泵也有抑制作用，并增加成骨细胞活性，干扰骨组织的吸收-重建平衡，使得骨骼脆性增加，在外力作用下更易发生骨折；胃内PH升高可反射性地引起胃泌素分泌增多，而胃泌素与奥美拉唑均可引起甲状旁腺增生及功能亢进，引起低钙高磷，直接引起骨质疏松。
2、PPI增加细菌感染的风险
（1）呼吸系统感染：长疗程应用PPI及高剂量PPI更易患呼吸系统感染。可能机制如下：PPI抑制胃酸分泌，上消化道细菌过度生长并移位进入呼吸系统；H+-K+-ATP 酶不仅存位于胃壁细胞内，亦存在于呼吸道，可通过改变呼吸道内腺体分泌液的PH值，促使呼吸道内原位细菌过度生长；PPI可能削弱中性粒细胞和自然杀伤细胞的活性，导致机体免疫力下降。
（2）自发性腹膜炎：研究表明，肝硬化患者应用PPI可能增加自发性腹膜炎风险，可能机制为肝硬化患者肠壁水肿，肠道通透性增高，对细菌的屏蔽作用减弱，细菌从肠道侵入腹腔引起自发性腹膜炎，而PPI减弱胃肠道屏障功能。但也有研究认为肝硬化患者自发性细菌性腹膜炎的发生与PPI无关。
（3）艰难梭状芽孢杆菌感染（CDI）：与不使用PPI的患者相比，应用PPI的患者CDI的风险增加0.6-2 倍，可能机制为PPI降低胃粘膜屏障，导致机会致病菌如CD繁殖、移位、产生毒素，从而引起腹泻。
3、PPI致酸相关性疾病
（1）高胃泌素血症：胃内酸度与血浆胃泌素浓度呈负相关。胃肠类癌、胃底腺息肉、萎缩性胃炎、结肠癌、Barrett食管等消化道良、恶性肿瘤及癌前疾病的发生往往伴随血清胃泌素升高。长期抑酸治疗导致的高胃泌素血症, 可能会诱发这些疾病。
（2）停用PPI后出现酸相关症状：有学者研究显示，健康受试者在停用2个月疗程的PPI治疗后，有高达44%的受试者出现至少1次酸相关症状，而在安慰剂组，该比例仅为15%。
（3）夜间酸突破（NAB）：NAB在应用PP人群中发生率高，可能与下列因素有关。
① PPI仅对壁细胞上已激活的质子泵产生抑制，对未激活的质子泵则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段，同时夜间睡眠时缺少相应的食物刺激，激活的质子泵数量较少，故PPI夜间的抑酸作用比白天弱。
②H2RA能减少NAB 的发生。
③夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多。
④细胞色素P450酶CYP2C19基因多态性的影响。
⑤Hp感染可影响胃酸分泌，并增强PPI的抑酸作用
4、低镁血症
有研究显示，PPI的剂量不论高低，均可引起低镁血症，可能机制为长期应用PPI可能影响瞬时受体电位M6通道的功能，导致小肠中镁的吸收障碍及机体总的镁储备进行性减少，最终耗竭。所以长期应用PPI的患者应定期检测血镁浓度。
5. 胃底腺息肉
有研究显示，应用PPI达1年以上的患者，胃底腺息肉的发生风险是不用PPI 患者的4倍，停用PPI后可退化、消失。
6. 急性间质性肾炎
PPI引起急性间质性肾炎（AIN）不多见，具体机制不明，多数学者认为可能与免疫机制相关。辛普森等研究显示，AIN发病率为8例/10万人-年。15例发生AIN患者的平均基线血清肌酐水平为83 μmol/L，高峰水平392 μmol/L，恢复时水平为139 μmol/L。停用PPI后可恢复，血沉、C反应蛋白增高有助于早期诊断。
7. 骨骼肌与心肌不良反应
有研究证实，PPI与多发性肌炎等多种肌病有明确的因果关系，此外，有研究显示，泮托拉唑可抑制心肌细胞内钙信号和肌丝活性，从而抑制心肌收缩。
8. 与氯吡格雷联用导致心血管事件风险
有研究显示，氯吡格雷与 PPI 联用增加心血管事件及病死率，其机制为 PPI 属于 CYP2C19 酶抑制剂，而氯吡格雷在肝脏需经 CYP2C19 进行生物转化，因此 PPI 的使用可能会降低氯吡格雷的活性转化和抗血小板效果，增加心血管事件发生的风险以及再次血栓的风险。
在各种 PPI中，雷贝拉唑85% 非酶代谢途径代谢，对氯吡格雷的影响最小，其次为泮托拉唑，因其与细胞色素 P450 酶的结合力较弱。
1、严格掌握适应证： 滥用抑酸药不但增加患者的经济负担, 也增加了不良反应的发生。应严格掌握用药指征和剂量, 特别是对老年人和儿童，更应权衡利弊, 恰当用药。
2、个体化治疗胃食道反流： 不少研究显示，与长期连续PPI治疗相比，按需治疗或间歇性治疗在控制症状和改善生活质量方面并不逊色，而且效价比更合理，故并非所有胃食道反流患者都需要长期服用抑酸药。此外，改善生活方式、调整饮食结构、联用胃肠动力药等措施也有助于减少抑酸药的使用。对于内镜检查阴性和轻症胃食道反流患者，不推荐长期应用抑酸药。
3、首先根除Hp： Hp感染引起的慢性胃炎是导致腺癌的一类病因，Hp感染还可引起高胃泌素血症，增加类癌发生风险。而且，对于部分患者，根除Hp有助于缓解症状，因此对长期服用抑酸药的患者，首先根除Hp极为重要。
4、定期内镜复查： 在长期服用PPI的胃食道反流患者中，内镜检查发现胃息肉的平均时间大约在服药后32.5个月。虽然长期服药是否导致胃肠道肿瘤尚无定论，但对于高危人群，如家族性腺瘤性息肉病儿童、Barrett食管患者、萎缩性胃炎且Hp 阳性者，定期胃镜检查非常必要。
目前，PPI在消化道疾病中的作用已无可替代，但PPI诸多不良事件的报道无疑在消化界也掀起了轩然大波。PPI究竟治病还是致病？国内外诸多专家都认为，PPI是一把双刃剑，关键在于如何应用，用好能治病，用不好则致病。
因此，提倡应严格掌握好PPI的适应证，避免不必要的长期大剂量应用。如必须长期应用，则应加强对其不良反应的监测，尽量减少不良反应的发生。
参考文献：
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