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肝素诱导的血小板减少症(heparin—inducedthrombocytopenia，HIT)是少见的由普通肝素(unfractionated heparin，UFH)或低分子肝素(10wmolecular weight heparin，LMWH)引起的复杂免疫反应，导致血小板降低和血栓形成。分为非免疫介导的HIT(I型)和免疫介导的HIT(Ⅱ型)。I型血小板降低不明显。无需停用肝素制剂，血小板可自行恢复。但Ⅱ型HIT则需要引起重视，如没有及时发现和正确治疗，将会出现与其相关的血栓形成(heparin—induced thrombocytopenia with thrombosis，H11Tr)、肺栓塞(pulmonary embolism，PE)等严重并发症。一旦诊断或高度可疑Ⅱ型HIT，必须停用肝素类药物，改为其他抗凝药物. HIT分为2型：I型为非免疫性反应，可表现为早期血小板的轻度降低，通常很少小于80×109/L，不会出现出血和栓塞并发症，即使继续应用UFH和LMWH，血小板也可自行恢复正常；Ⅱ型即临床特指的HIT，是一种免疫介导的抗体反应，应用肝素后血小板被激活产生血小板因子4（PF4），免疫介导肝素与之结合形成复合物抗体，即HIT抗体。 Ⅱ型多发生在应用UFH 或LMWH后的5-10天，血小板计数可明显下降（＜50％）,可导致危及生命的血栓栓塞综合征（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome，HITTS），包括心、脑、肢体血管的血栓形成和肺动脉栓塞等。 根据使用肝素后发生血小板减少的时间，HIT可分为速发型、经典型和迟发型。 如发生于使用肝素后的5-10天的血小板下降则为经典型HIT，大部分患者属于此型； 血小板计数减少发生于使用肝素后的24小时以内为速发型，此类患者多于近期应用过肝素，体内已产生血小板抗体； 迟发型HIT罕见，多于停用肝素后3周以上出现血小板减少。 虽然HIT导致血小板减少，但出血并发症并不多见，更多表现为血栓栓塞事件。深静脉血栓形成和肺栓塞是HIT患者最常见的栓塞事件，其他还包括静脉性肢体坏疽、脑及肢体动脉栓塞、肝素注射部位的皮肤坏死性改变、出血性肾上腺坏死等。体内存在血小板抗体的患者再次静脉注射肝素后，可于30min以内发生急性系统性反应，如发热、寒战、心动过速、高血压、呼吸困难、呼吸循环骤停、头痛、腹泻等症状。 HIT的诊断主要依据患者的临床表现、血小板计数减少情况，肝素诱导的血小板聚集实验（heparin-induced platelet aggregation,HIPA）和HIT抗体检测结果，并参照4T评分系统来确定。 临床确诊HIT主要依据以下4T评分： 由于HIT致血栓形成的高危险性，一旦确诊，应立即治疗。 HIT的治疗可总结为治疗原则： （1）立即停用并避免再次接触肝素，包括UFH和LMWH以及肝素化的导管等； （2）应用直接凝血酶抑制剂（Direct Thrombin Inhibitors ，DTI)替代抗凝治疗； （3）监测HIT抗体以证实诊断； （4）避免输注血小板； （5）等待血小板恢复； （6）评估下肢血管血栓形成情况。 另外，有一些药物或措施需要绝对避免，包括： （1）华法林：早期可导致维生素K依赖的蛋白C水平的迅速下降，在没有其他药物抗凝的情况下可导致肢体静脉性坏疽，应在血小板计数恢复正常后应用； （2）输注血小板：此时输注血小板等于“火上浇油”，加重血栓形成； （3）腔静脉滤器：可导致破坏性的腔静脉、髂静脉及下肢深静脉血栓形成； （4）LMWH：HIT时会与UFH产生交叉反应。 目前用于治疗HIT的药物包括直接凝血酶抑制剂和凝血因子Xa抑制剂。二者通过抑制凝血酶活性或凝血酶的生成起抗凝作用，对血小板均无影响。直接凝血酶抑制剂来匹卢定（lepirudin）和阿加曲班（argatroban）已被美国FDA批准用于治疗HIT。 来匹卢定通过与凝血酶结合来抑制其活性，通过监测APTT来判断疗效，通常APTT需维持在正常值的1.5-2.5倍。该药通过肾脏排泄，肾功不全患者慎用或禁用。另外来匹卢定具有一定的出血风险和过敏反应。阿加曲班与凝血酶活性部位可逆结合以发挥其抗凝作用，亦需将APTT需维持在正常值的1.5-2.5倍。 阿加曲班半衰期短，停药2-4小时后凝血指标即可恢复至用药前水平，通过肝脏排泄，可用于肾功能不全患者。该药物不增加出血风险，也无过敏反应，应用更为安全。凝血因子Xa抑制剂包括达那肝素（danaparoid）、磺达肝癸钠（fondaparinux）和利伐沙班（rivaroxaban）等。 利伐沙班是一种高选择性、直接抑制因子Xa的口服药物，通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小时达到最大血药浓度，约2/3通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄。对于轻度(肌酐清除率：50-80mL/min)或中度肾脏损害(肌酐清除率：30-49mL/min)的患者，无需调整药物剂量。 利伐沙班口服方便，安全性高，无需监测，与华法林相比不增加出血风险。血小板恢复正常（＜150×109/L）后，可改为华法林抗凝或继续应用利伐沙班，依据病情抗凝治疗3个月或更长时间。365医学网 转载请注明 总之，HIT是临床应用UFH 和LMWH时遇到的严重并发症，可继发严重后果，临床上需提高对其重视程度，以降低致残及致死率。应用UFH和LMWH抗凝时需常规监测血小板计数，一旦确诊HIT，立即应用非肝素类抗凝药物进行替代治疗，以避免血栓栓塞并发症的发生。
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