肺栓塞诊断明确，血小板 36，抗不抗凝？

病例再现：

患者信息：性别男，年龄 50 岁。
简要病史：胸痛 1 周。查体无殊。
辅助检查：D-二聚体 19 mg/L，血小板 36 × 10⁹/L（3.6 万），肺动脉 CTA：双侧多发肺动脉栓塞。

临床上经常会碰到肺栓塞 (PTE）合并血小板减少的病人，因血小板减少是抗凝或溶栓治疗的相对禁忌症，抗凝或溶栓治疗会增加出血风险，那么当我们遇到这种情况，该如何处理呢？

根据相关指南和专家共识，及笔者经验，当 PTE 患者同时合并有血小板减少时，需分两种情况，即肝素诱导的血小板减少和非肝素诱导血小板减少。需仔细判断血小板减少的原因，进一步评估抗凝治疗与出血风险，谨慎使用抗凝剂。

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PTE 合并肝素诱导的血小板减少

肝素诱导的血小板减少症（Heparin-induced thrombocytopenia，HIT)，是一种免疫介导的药物副作用，在应用普通肝素或低分子肝素过程中出现的以血小板计数降低及栓塞并发症为主要表现的临床综合症。HIT 的确切发病率尚不清楚，美国胸科医师学会总结的数据为 < 0.1% ~ 5%：其中普通肝素诱导的 HIT 发病率为 1% ~ 5%，低分子肝素诱导的 HIT 发病率为 0.1% ~ 1.0%。国内目前尚无关于 HIT 发病率的流行病学资料。

1. HIT 发生的影响因素：肝素的种类、暴露时间、暴露方式、种族、性别、疾病种类、创伤程度等。影响程度：普通肝素 > 低分子肝素 > 磺达肝素；女性 > 男性，女性：男性 ≈ 2 : 1。

2. HIT 的临床表现

（1）血小板减少：最常见，发生于 85% ~ 90% 的患者，一般发生在应用肝素后 5 ~ 14 天。

（2）血栓形成：有 25% 的患者伴有血栓形成。深静脉血栓形成和 / 或肺栓塞占 17% ~ 55%。

（3）急性全身反应：肌肉僵直、发热、呼吸困难、血压升高、心脏呼吸骤停、DIC 等。

（4）出血：少见。

3. HIT 的诊断

对于既往或正在使用肝素，血小板计数明显下降，伴或不伴血栓栓塞并发症，均需考虑 HIT 的可能。HIT 的诊断需要进行 4Ts 评分及抗体检测，HIT 抗体检测包括混合抗体 (IgG、IgA、IgM) 检测和 IgG 特异性抗体检测。

4Ts 评分：评估 HIT 临床可能性的有效工具

将每组所得的分数相加，其预测肝素诱导的血小板减少症发生的可能性：高度可能 6 ~ 8 分；中度可能 4 ~ 5 分；低度可能 ≤ 3 分 。

① 4Ts 评分为低度临床可能性，需寻找其他导致血小板减少的原因；② 4Ts 评分为中度及高度临床可能性，推荐检测 HIT 抗体。HIT 混合抗体或 IgG 特异性抗体阴性，可除外 HIT；③ 4Ts 评分为中度及高度临床可能性，IgG 特异性抗体阳性可确诊 HIT。

3、PTE 合并 HIT 的抗凝治疗

需分两种情况：因 PTE 而使用肝素类药物，然后发生 HIT ；或其他原因使用肝素类药物，发生 HIT 后，引发 PTE。无论哪两种情况，抗凝治疗的原则是类似的。

首先立即停用肝素类药物。

初始治疗：首选非肝素类胃肠外抗凝药物，阿加曲班或比伐卢定，次选磺达肝葵钠。

维持治疗：华法林、磺达肝葵钠（如孕妇可考虑），HIT 早期不推荐应用华法林行初始治疗。当血小板恢复至 150 × 10⁹个/L 以上时，可启用小剂量华法林。注意胃肠外非肝素抗凝药与华法林重叠至少 5 d，初始剂量建议从小剂量开始，服用华法林期间常规监测 INR，目标范围为 2.0 ~ 3.0。

阿加曲班：是一种合成的肽类小分子凝血酶抑制剂，主要通过肝脏清除，肝功能不全患者需减量，而肾功能不全患者无需调整剂量。肝功能正常时输注的速率为 2 μɡ/kg/min, 对于肝脏功能异常、心力衰竭、严重全身水肿或心脏外科术后的患者，建议初始输注速率为 0.5 ~ 1.2 μɡ/kg/min，随后每 4 小时根据 APTT 水平调整输注速率，目标 APTT 水平为基线的 1.5 ~ 3.0 倍。对于多脏器功能异常的危重患者合并 HIT 维持剂量为 0.2 ~ 0.5 μɡ/kg/min。剂量调整需要充分考虑个体差异及具体情况。

比伐芦定：属于直接凝血酶抑制剂，通过肾脏和蛋白酶途径代谢。一般不建议静脉注射负荷剂量，初始维持剂量 0.15 mg/kg/h，维持目标 APTT 水平于基线的 1.5 ~ 2.5 倍或活化凝血时间 (ACT）> 300 s。肝肾功能异常者需适当减量。病情稳定及血小板计数 ≥ 150 x 10⁹/L 或恢复至基线水平情况下，应逐渐过渡到使用华法林。

磺达肝葵钠：是一种人工合成的戊糖，是 Xa 因子的抑制剂，不需要常规检测凝血功能，因其主要从肾脏排除，肾功能不全时应根据 CrCI 调整剂量。有研究显示磺达肝葵钠可能为治疗 HIT 另一种有效的抗凝剂，但磺达肝葵钠目前尚未被批准用于 HIT 患者，建议在无法获取上述 2 种直接凝血酶抑制剂时使用。虽证据不足，但妊娠合并急性或亚急性 HIT 患者仍建议使用磺达肝葵钠。

用法：治疗剂量一般 5 ~ 10 mg/d 皮下注射。依据体重建议的剂量为：体重 < 50 kg，5.0 mg 皮下注射；体重 50 ~ 100 kg，7.5 mg 皮下注射，1 次/d；体重 > 100 kg，10 mg 皮下注射，1 次/d。

维生素 K 拮抗剂：PTE 合并 HIT 患者接受非肝素抗凝治疗至血小板计数恢复后，建议转换为华法林维持治疗。维生素 K 拮抗剂可使天然抗凝物蛋白 C 和 S 含量降低比促凝血酶含量的降低更为迅速，加重血液高凝状态，从而诱发皮肤坏死，静脉性肢体坏疽等严重并发症，HIT 急性期应避免使用维生素 K 拮抗剂。

4. PTE 合并 HIT 抗凝治疗的疗程

HIT 不伴血栓形成，建议抗凝治疗至少 4 周；PTE 合并 HIT，抗凝治疗至少 3 个月，后续根据血栓复发风险和出血风险情况决定是否需要进行延展期抗凝。

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PTE 合并非肝素诱导血小板减少

PTE 合并非肝素诱导血小板减少的处理原则：

1、纠正病因

首先需要排除肝素诱导血小板减少症，并进一步筛查其他血小板减少的原因，尽量纠正病因。

非肝素诱导的血小板减少的常见原因有:

（1）血小板分布异常导致的假性血小板减少：如血液稀释或脾功能亢进时血小板在脾脏内潴留等；

（2）血小板生成障碍：如病毒感染，血液系统疾病：如再障、白血病、化疗后骨髓移植、骨髓增生异常综合征等；

（3）血小板破坏或消耗过多：包括药物、免疫性、感染、DIC、脾功能亢进等因素。

2、权衡出血和血栓进展风险，制定个体化治疗策略

（1）不合并其他出血风险的 PTE 患者，如果血小板 ≥ 50 x 10⁹/L，可以继续抗凝治疗；

（2）对于血小板 < 50 x 10⁹/L 的患者应充分个体化：

1. 血栓进展风险低，暂不抗凝治疗，密切观察，动态评估病情变化；

2. 血栓进展风险高，确需抗凝治疗，但血小板减少较为严重，在纠正病因外可以尝试：可输注血小板使血小板计数 > 50 x 10⁹/L；使用血小板生成素受体激动剂（尤其在原发免疫性血小板减少症时）；另可尝试减少抗凝药物剂量。

3. 抗凝药物的选择：如果确实已经排除 HIT，患者抗凝药物选择的原则同普通 PTE 患者；但有时临床很难完全排除 HIT 的可能，这时抗凝药物建议按照 PTE 合并 HIT 患者的原则来选择。

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总结

当肺栓塞遇到血小板减少时：

1.  积极筛查血小板减少的病因，制定相应的抗凝治疗策略。

2.  若有肝素接触史，应尽量排除或确定 HIT 的诊断。

3.  PTE 合并 HIT 的患者，首先停用肝素类药物，更换为胃肠外非肝素抗凝药物，首选阿加曲班或比伐芦定，磺达肝葵钠可作为前两者不可获得的替代药物。当血小板恢复，启用华法林，并与胃肠外非肝素抗凝药重叠至少 5 天，直到达到目标 INR。

4.  PTE 合并非 HIT 的血小板减少患者根据血小板减少的原因，并充分权衡血栓进展风险和出血风险后，制定个体化的抗凝治疗策略。

策划：美超

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