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肿瘤与手术长久以来都是外科医生研究之重，本文主要探讨手术并发症与恶性肿瘤生存时间之间的联系及其可能的机制。 对肿瘤外科医生来说，肿瘤患者的长期生存率至关重要，而肿瘤的R0切除（彻底性切除，没有肿瘤残留）是保证提高患者长期生存率的必要条件，但是仅做到R0切除就能够实现患者长期获益吗？ Sloan-Kettering肿瘤中心的一项研究显示（见图一）[1]，在结直肠癌肝转移行手术治疗的患者中，术后无并发症的总体中位生存期达到了75个月，而发生并发症后其总体中位生存期仅为28.5个月。虽然并发症的发生会导致术后化疗时间的延后，但这一差距仍远远大于术后是否行化疗的组间差距。 进一步研究证明[2]，术后并发症的严重程度与恶性肿瘤生存时间也具有相关性，如图二所示其整体生存时间呈如下规律：无并发症>轻度并发症>重度并发症。此外，目前有不少于20项研究指出术后并发症可能会加速癌症相关死亡，其中包括肺癌、食道癌、结直肠癌、头颈部恶性肿瘤、乳腺癌与肝癌等。那么并发症与恶性肿瘤生存时间之间的联系，究竟是由什么因素介导的呢？
★ 图 1 ★ 图 2 手术并发症所产生的应激反应将使血液中的中性粒细胞明显升高，而中性粒细胞的升高是肿瘤生长与播散的高风险因素。有超过两百篇的文献证明，循环中性粒细胞升高、肿瘤高中性粒细胞侵润、以及高中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)均与患者预后不佳相关。 值得一提的是在 J Natl Cancer Inst 发表的一项纳入超过4万名恶性肿瘤患者的Meta分析[3]指出，中性粒细胞/淋巴细胞比率升高与实体性肿瘤患者预后不佳高度相关。另一方面，由于手术应激反应，术后1、2天内中性粒细胞/淋巴细胞比率将明显升高，在没有发生并发症的患者中，这一比值也将在7天内降至术前水平，而在术后出现并发症的患者中，而这种显著升高甚至将持续到一周以上或并发症好转后（见图三）[4] 。这部分解释了术后并发症、中性粒细胞以及肿瘤生存率三者之间的联系。 ★ 图 3 分析具体机制就不得不提到中性粒细胞细胞外的陷阱（网）（Neutrophil extracellular traps, NETs），它是由中性粒细胞向细胞外排出的胞核DNA构成，这些DNA在细胞外形成网状结构，而这些结构上散落分布着组蛋白和一些有抗菌作用的多肽/酶，通常情况下中性粒细胞可通过该网状DNA陷阱，实现对细菌/病原体的识别、捕获与清除（如图四）。 ★ 图 4 研究证实[5]该网络陷阱也将以此方式捕获肿瘤细胞，捕获的肿瘤细胞，借助网络结构中的各种多肽/酶，如弹性蛋白酶NE、基质金属蛋白酶MMP-9等，介导促进肿瘤细胞粘附、生长、转移、侵袭与血管生成等作用（图五、图六）。
★ 图 5 ★ 图 6 另外，匹兹堡大学Tohme教授团队发现[6]：在结直肠恶性肿瘤发生肝转移的患者中，接受不同的手术其术后中性粒细胞所产生的NETs的高低有较大差异，其中大范围肝切除>>小范围肝切除>>健康对照组，同时术后NETs的高低与患者预后密切相关，即NETs高的患者预后往往较差（如图七）。最后，动物实验中发现[5]，通过抑制中性粒细胞形成的NETs活性，可显著减少肝脏转移肿瘤的荷瘤量，从而达到抑制肿瘤转移的效果（如图八）。 ★ 图 7 ★ 图 8 综上我们得到如下启示： 1.如果手术并不能够完全清除所有的肿瘤，那么手术应激可能会刺激剩余肿瘤细胞的生长，而在伴有术后并发症发生时，该应激反应更为强烈，从而加速肿瘤生长与转移。 2. 对于姑息性手术，外科医生应秉持着慎之又慎的态度。 3. 微创手术与加速康复外科可能通过减少术后应激反应而一定程度改善患者预后。 4. 在未来，NETs相关的抑制剂可能会常规应用与肿瘤外科术后治疗中。 作者丨王昕 来源丨四川大学华西医院胰腺外科
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