一、欧洲药品质量管理局(EDQM)简介
欧洲理事会下属的EDQM是欧洲药品管理系统的核心,旨在保证在欧洲生产和销售的药品具有同等优良的品质,同时促进了资源的进一步集中和共享。
EDQM是在欧盟和欧洲理事会不断的合作中建立和发展起来的,它有效地满足了减少药品自由贸易中的技术壁垒以及合理使用公共健康资源的需要。
与欧盟相比,欧洲理事会拥有更多的成员国(现在是45个成员国, 不久将变成46个),这意味着欧盟以外的欧洲国家可以与欧盟国家平等地参与药品方面的合作,同时也推动了这些国家加入欧盟的进程。
1.这种合作通常基于以下几个方面:
2.有关合作已经在以下领域开展:
二、欧洲药典适应性证书(COS / CEP) 1.简介 欧洲药典适应性证书COS——certificate of suitability to monograph of European Pharmacopoeia。又称CEP证书。是由成立于1964年的欧洲药典委员会即欧洲药物质量理事会(EDQM)颁发的用以证明原料药品的质量是按照欧洲药典有关专论描述的方法严格控制的,其产品质量符合欧洲药典标准的一种证书。它是随着欧洲市场的一体化进程的逐步发展而于1992年出现的,其目的就是为了减少生产厂家和有关评审机构的大量的重复性工作,促进欧洲药品市场的一体化进程。与美国FDA对原料药品要求的药物管理档案(DMF)相比,欧洲COS证书申请文件更注重的是药物本身的性质,包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、质量控制、稳定性和安全性研究等等。要取得此证书,生产商需要提交一份详细的档案,其中可能含有机密资料。此证书用户表明通过应用欧洲药典有关专论,及证书上所列出的必要方法,能够检查药物原料和辅料是否适用于药品的生产,也就是说,从这一特定方法(包括原材料)生产的药物中的所有可能杂质和污染都能够由有关专论的要求完全控制。
欧洲药品质量管理局(EDQM)的COS证书程序是基于欧洲公共健康委员会部分表决通过的AP-CSP(93)4号决议而产生的。COS证书的目的是评估和判断使用欧洲药典专论控制原料药的化学纯度、微生 物品质和TSE(Transmitting animal Spongiform Encephalopathy agent 传播性动物海绵状脑病体)风险的适用性。
这一程序显示了各部门之间典型的合作关系,如CHMP(人用药委员会),CVMP(兽用药委员会)和 欧洲药典委员会,这些部门在指导工业界的同时,共同努力寻找实用的解决方案,并在不使评估程序复杂化的前提下提高质量保证。证书管理处已经明确表示:对于已有欧洲药典标准的原料药生产商,应选用COS证书程序。
由欧洲药典委员会官员、CHMP/CVMP联合工作组、CHMP生物技术工作组、CVMP免疫产品工作组、草药产品工作组和欧盟委员会代表、EMEA、EDQM等共同组成的指导委员会,在实施COS程序时贯彻了磋商、协调和合作的原则,指导委员会每年举行一次会议,以保持有关许可、药典和适用性证书政策的连贯性。
除了负责政策方针的指导委员会,EDQM还针对化学物质和TSE风险物质分别设立了两个技术顾问团,由文件审查专家组成。顾问团主要负责处理证书申请文件审查员提出的任何技术或科学问题。截止到2004年3月底,EDQM共颁发COS证书1520份,其中有关化学药品的证书970份,占63.8%需做TSE风险评估的生物原料证书430件,占28.28%,两者兼有的(即需要做TSE风险评估的化学药品)43件,占2.82%,被撤销的证书75件,占4.93%,实际有效的证书总数为1445件。中国只有24家制药企业的45件COS证书,撤销2件,实际有效的COS证书为43件,仅占全球颁发证书总额的2.97%,全部集中在化学药品。
2.COS证书的适用范围
3.COS证书产生的背景、发展与现状
由于欧洲国家一般较小,经济市场一体化一直是大势所趋, 进程在不断加速。早在1964年,欧盟就成立了统一的公共卫生委员会(Public HealthCommittee)和欧洲药典委员会(Committee of European Pharmacopoeia),颁布了在所有成员国内都具有法律效力的欧洲药典。欧洲药典委员会也由最初的八个成员国发展到现在三十一个成员国,包括:奥地利、比利时、波黑、克罗地亚、塞浦路斯、捷克共和国、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、匈牙利、冰岛、爱尔兰、意大利、卢森堡、荷兰、挪威、葡萄牙、斯洛伐克共和国、斯洛文尼亚、西班牙、瑞典、瑞士、前南斯拉夫联盟、土耳其、英国等,基本上涵盖了欧洲的主要国家。在公共卫生委员会和欧洲药典委员会的协调和规范下,近几年欧洲的医药管理体制和法规发生了明显的变化。对成员国以外的医药产品进入成员国市场的管制政策也做出了相应的调整。
1995年阿姆斯特丹条约(Treaty of Amsterdam)生效以后,欧盟成立了专门的药物评审机构——欧洲药物评审局(EMEA,European Agency for the Evaluation ofMedicinal Product)。EMEA将制剂药品上市的核准(Marketing Authorization)程序分成两种,即'集中申请'和'互认申请'。这两种申请的目的就是为了消除各成员国之间的上市核准结果互不承认现象,减少有关当局和生产企业的重复性工作,消除成员国之间的药品贸易障碍,促进市场的一体化。这两种申请程序的结果是:一个药品的上市申请一旦获得批准,将自动或通过一定程序在欧盟所有的成员国上市。
4.获得COS证书的程序
5.COS证书的修订
有关修订程序的具体内容将在近期公布,基本要求如下:
B、与变化有关的修订
三、EDMF文件简介 1.定义
2.EDMF分为两部分: (1)申请人部分(AP):供制剂申请人使用的非保密信息;
3.EDMF的适用范围: EDMF适用于以下三类原料药的申请:
4.EDMF的变动和更新
EDMF持有人应对EDMF文件在现行的生产工艺,质量控制,技术发展法规和科研要求方面保持内容更新。如果没有任何改变,在欧盟内使用此EDMF的第一个五年后,EDMF持有人应正式声明EDMF文件的内容仍然是不变和适用的,并提交一份更新的申请人或制剂生产厂家的名单。
5.EDMF的递交程序 根据欧洲药物管理档案程序的要求,EDMF只能在递交制剂药品上市许可证申请时递交,并且只有欧洲的制剂生产厂家及其授权的代表(如,进口商)才能递交EDMF。
递交的EDMF应包括两个部分: 两个部分要分开递交,因为药品上市许可证的申请人是不可以看到EDMF保密部分的。其中EDMF的公开部分和保密部分组成的一个完整副本由原料药生产厂家直接寄给欧洲的相关的评审机构。公开部分的一个副本由原料药生产厂家提前寄给申请人,并由申请人将此部分包括在上市许可证的申请文件中。因此,EDMF程序仅适用于当原料药的生产厂家(ASM)不是药品上市许可证申请人的情况。 如果欧洲的药品评审机构经验证,证明递交的EDMF申请文件是真实有效的,则给予药品上市许可证的申请人一个EDMF登记号 (Reference No.)。这样我们作为原料药的生产厂家,就可以将 我们的原料药产品出口到欧洲,用于该制剂厂家的药品生产。
6.EDMF的评估
四、EDMF登记和COS证书的比较 EDMF和COS证书都是原料药进入欧洲市场有效而必需的支持性材料,二者都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量的文件以便支持使用该原料药的制剂产品在欧洲的上市申请(MAA);它们之间究竟有什么不同呢?
首先,是评审方式上的不同。EDMF是由单个国家的机构评审的,是作为制剂上市许可申请文件的一部分而与整个制剂的上市许可的申请文件一起进行评审的。针对不同的制剂,不同的评审机构有不同的侧重,因而会对文件有不同的要求,提出不同的问题。无论原料药物用于哪个制剂的生产,也无论该EDMF是否已进行过登记,都要进行重新评审,因而对我们这些原料药的生产厂家来说是多次申请登记,要花费更多的时间和精力。而COS申请文件是由有关当局组成的专家委员会集中评审的,评审结果将决定是否发给COS证书。一个原料药一旦取得COS证书,就可以用于欧洲药典委员会的三十一个成员国内的所有制剂生产厂家的制剂生产。
其次,针对的情况不同。EDMF与使用该原料药的制剂药物的上市许可申请(MAA)不可分离,必须由使用该原料药的欧洲终端用户申请;而COS证书则是直接将证书颁发给原料药的生产厂家,因此可由原料药生产厂家独立申请,并不需要现成的中间商和终端用户,因而生产厂家在申请过程中更加主动。
第三,适用的范围不同。EDMF程序适用于所有的原料药品,只要是原料药,无论是否已收载入欧洲药典,都可以通过EDMF文件的方式进入欧洲市场,而COS证书只能处理欧洲药典已收载的物质, 当然不仅是原料药,也包括生产制剂所用的辅料,我国的药用辅料 也可以申请COS证书。
第四,所要求提供的资料不同。比如EDMF文件必须包括药物的稳定性研究资料,而COS证书的申请文件并不强求这些资料。
第五,申请的结果不同。申请COS证书的结果是直接颁发给原料药的生产厂家一个证书,只要将这个证书的复印件提供给欧洲方面的中间商或终端用户,对方就可以购买我们的原料药,而EDMF文件登记的结果是只告诉制剂生产厂家一个EDMF文件的登记号,欧洲评审机构不会将这个登记号告诉原料药的生产厂家,原料药的生产厂家只能从负责申请登记的欧洲药品制剂的生产厂家那儿查询这个登记号。
五、ICH简介 ICH,实际是指人用药物注册技术要求国际协调会议(International Conference on Harmonization OF Technical Requirementsfor Registration of Pharmaceuticals for Human Use)。 ICH是由欧盟、美国、日本三方成员国发起,并由三方成员国的药品管理当局与三方成员国的制药企业管理机构为主要成员所组成。六个参加单位分别为:欧洲联盟(EU),欧洲制药工业协会联合会(EFPIA),日本厚生省(MHW),日本制药工业协会(JPMA),美国食品与药品管理局(FDA),美国药物研究和生产联合会(PRMA)。 此外,世界卫生组织(WHO)、欧洲自由贸易区(EFTA)和加拿大卫生保健局(CHPA)作为观察员,国际制药工业协会联合会(IFPMA)作为制药工业的保护伞组织参加协调会。
成立该组织的目的: (1)对三方成员国之间人用药物注册技术要求通过国际协调取得一致。 (2)对新药研究开发技术标准进行改进与革新以期提高研究质量。 (3)节约人力、动物、物资等资源,缩短研究开发周期,节约经费开支。 (4)提高新药研究、开发、注册、上市的效率,为控制疾病提供更多更好的新药。
六、CTD文件简介 随着由美国,欧洲和日本三方发起的国际协调会议(InternationalConference of Harmonization,简称ICH)的进程,在上述三个地区对于在人用药申请注册的技术要求方面已经取得了相当大的协调统一,但直到目前为止,各国对于注册申请文件仍然没有一个统一的格式。每个国家对于提交的技术报告的组织及文件中总结和表格的制作都有自己的要求。在日本,申请人必须准备一个概要来介绍技术方面的信息;在欧洲则必须提交专家报告和表格式的总结;而美国FDA对于新药申请的格式和内容也有自己的指南。为解决这些问题,ICH决定采用统一的格式来规范各个地区的注册申请,并在2003年7月起首先在欧洲实行。这就是下面要向大家介绍的常规技术文件(CTD)。 CTD文件是国际公认的文件编写格式,用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件,共由五个模块组成,模块1是地区特异性的,模块2、3、4和5在各个地区是统一的。
模块1:行政信息和法规信息 本模块包括那些对各地区特殊的文件,例如申请表或在各地区被建议使用的标签,其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。 模块2:CTD文件概述
模块3:质量部分 模块4:非临床研究报告 模块5:临床研究报告
在提交CTD文件时,同样为了保护原料药生产厂家的技术机密而需要由申请人配合原料药生产厂家的负责人单独提交一份符合欧洲CTD格式的保密文件,以确保所有注册申请要求的相关资料直接提供给有关当局,这个保密文件包括模块3中关于生产工艺的详细描述,生产过程的质量控制,工艺验证和数据评价的内容。此外,还 需要单独提供一个整体质量概述,其内容不在药品上市许可申请各 部分内。整个保密文件必须符合CTD的格式要求。
第二部分 欧盟药品注册流程及费用
1.原料药注册程序
EDMF是由单个欧盟成员国家审评机构审核,作为制剂上市许可申请的一部分与制剂申请文件同时进行审评,因此必须有欧洲制剂终端申请,审评通过后会将EDMF登记号发放给制剂许可申请人。对于不同制剂,不同审评机构都会有不同测重,另外有新制剂许可引用该EDMF该文件将重新进行审评。可适用于所有API,不局限于EP收载品种。
CEP适用于EP所收载的API及制剂辅料,可由生产厂家直接申请。CEP申请文件由欧盟当局集中审评,CEP证书直接颁发给申请人。所有欧洲成员国的制剂均可使用取得CEP证书的原料药或辅料。目 前颁发该证书前不一定进行现场GMP检查,但是随着日后监管的严 格有可能现场检查会成为取得CEP证书的必要条件。
2.制剂上市许可程序 欧盟的药品注册分为集中审批程序(CentralizedProcedure)和非集中审批程序(Decentralized Procedure),集中审批程序针对整个欧盟市场,后者包括各成员国自主的―成员国审批程序( Independent National Procedure)和各成员国之间的―互认可程序( Mutual Recognized Procedure)。
2.1 集中审批程序(CentralizedProcedure) 在药品的适应症方面欧盟也进行了严格的界定。欧盟 EEC/726/2004 法规明确规定,2005 年11月20日以后,以下药品必须按照集中审批程序申请:适应症为艾滋病、癌症、神经退行性疾病和糖尿病的药品。到 2008年5月20日以后,以下疾病必须按照集中审批程序申请:病毒性疾病、自身免疫病以及免疫相关疾病。 药品上市许可一般在90天内批准,如上市申请事项有变,一般在30天内批准。
2.2 成员国审批程序(Independent NationalProcedure)
2.3 互认可程序( Mutual Recognized Procedure)
上市许可的有效期为 5 年,如果 MAH(欧盟药品上市持有人)想再注册,必须在该药有效期满前 6 个月向原核发上市许可的主管当局提出申请,并提交有关药品安全性、有效性和质量方面的资料以及定期安全更新报告( PSUR)。一旦获得再注册,该药的上市许可将永远有效。
3.欧盟API CEP及制剂集中审评程序的注册费用
文章来源:蒲公英 |
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