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郑妙艳 常宝成 天津医科大学代谢病医院 糖尿病微血管并发症病因病机复杂，且有效治疗手段有限，因此备受临床关注。本文总结了2017国内外针对糖尿病肾脏病(DKD) 等微血管并发症的主要研究进展，主要聚焦在DKD早期诊断和预测预后的分子标志物、微血管并发症治疗以及潜在治疗靶点探索等几个方面。 一、DKD早期诊断和预测预后的分子标志物 近年来肾小管病变与DKD的关系日益受到关注，有学者提出“糖尿病性肾小管病变”概念。研究发现近端小管胞吐作用介导的尿全段megalin排泄与2型糖尿病(T2DM)患者DKD的发生发展相关，有望成为DKD发病机制相关的候选标志物[1]。另外，继EMPA-REG OUTCOME之后，2017年又发现另一个SGLT2抑制剂达格列净延缓T2DM患者肾病进展，肾脏保护作用不受血糖影响[2]。SGLT2抑制剂主要作用靶点在近端小管，提示应该关注DKD患者的肾小管病变。 一项前瞻性队列研究[3]评估了血浆肿瘤坏死因子受体-1(TNFR-1)、TNFR-2和肾损伤分子-1(KIM-1)基线水平与DKD发生和进展间的相关性。研究发现，达到肾脏结局患者TNFR-1、TNFR-2和KIM-1的基线水平较高，且其水平增倍与肾脏结局风险之间相关。将这些指标纳入到临床模型，可使预测肾脏结局的曲线下面积从0.68增加到0.75，表明早期和进展期DKD患者TNFR-1、TNFR-2和KIM-1与eGFR下降高风险间存在独立相关性。另有研究对900例1型糖尿病(T1DM)患者随访发现，DKD患者基线高灵敏度肌钙蛋白T(hsTnT)高于无蛋白尿者；hsTnT每增加一倍，eGFR每年下降2.9 ml/（min·1.73 m2）；hsTnT也可预测肾病患者的死亡率和心血管疾病事件。这提示hsTnT可预测T1DM和DKD患者重要临床结局[4]。 英国针对T1DM的研究[5]发现，微量白蛋白尿患者体内一种名为Klotho的抗衰老激素水平更低，无蛋白尿者该激素水平基本与健康人群相近，提示人体内Klotho水平与早期DKD相关，未来或许可用来预测DKD发病风险以及开发新疗法。 二、糖尿病微血管并发症治疗进展 CONTROL工作组[6]公布了旨在更精确评估强化血糖控制对微血管事件(肾脏、眼和神经病变)风险影响的荟萃分析结果：强化血糖控制组平均HbA1c显著较低(-0.9% )，肾脏和视网膜事件相对风险分别降低20%、13%，神经事件无降低。这提示5年以上严格血糖控制可减少肾脏和眼部病变的发生，再次证实了控制血糖对于预防T2DM微血管并发症的重要性。 另外，膳食和控制体重可能有助于防治糖尿病微血管并发症。对50万例中国成人为期7年的前瞻性研究[7]显示，基线无糖尿病患者中，较高的水果食用量与糖尿病发生风险降低相关(校正HR=0.88[95%CI：0.83~0.93])，且有明显剂量-反应关系。基线时已有糖尿病患者较高水果食用量与全因死亡率(HR=0.83[95%CI：0.74~0.93]) 、微血管并发症(0.72[0.61~0.87])和大血管并发症(0.87 [0.82~0.93])低风险相关。表明食用较多新鲜水果与糖尿病发生、糖尿病死亡风险和血管并发症风险降低显著相关。瑞典肥胖研究参与者事后分析[8]发现，对于肥胖患者(BMI男性34 kg/m2以上，女性38 kg/m2以上)，按基线血糖分层，接受减肥手术15年后，基线血糖情况与治疗对微血管并发症发生率影响之间相互作用明显(P=0.0003)。未经调整的HR糖尿病前期亚组最低(0.18, 95%CI：0.11~0.30)，外科手术与糖尿病前期亚组微血管事件发生率下降相关。减肥手术降低所有亚组微血管并发症的风险，尤其基线处于糖尿病前期的患者获益最多。加拿大的研究[9]发现，T1DM患者使用12个月的ω-3补充剂可增加角膜神经纤维长度，但对神经传导或感觉功能无明显影响。 旨在系统评价糖尿病周围神经病变药物治疗对疼痛及生活质量影响的荟萃分析[10]结果发现，为减少神经病变疼痛，5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂盐酸度洛西汀和文拉法辛、抗惊厥药物普瑞巴林和奥卡西平、三环类抗抑郁药、非典型的阿片类药物和A型肉毒毒素均优于安慰剂。但因数据不完整，研究人员不能得出关于生活质量的结论，且因不良反应停用率较高(超过9%)，所有研究均不足6个月。 Lancet[11]公布了阿柏西普用于增生性糖尿病视网膜病变的最新临床安全性及疗效数据。成人T1DM或T2DM增生性糖尿病视网膜病变患者232例随机接受玻璃体腔内注射阿柏西普治疗或者全视网膜激光光凝术(PRP)，观察52周，发现阿柏西普较全视网膜激光光凝术对最佳矫正视力改善效果更好且无严重不良事件，提示玻璃体腔内注射阿柏西普治疗增殖性糖尿病视网膜病变疗效比标准激光治疗更好。 三、糖尿病微血管并发症潜在治疗靶点的探索 NO合酶抑制或NADPH氧化酶1(Nox1) 基因敲除可钝化肥胖db/db小鼠加压肠系膜动脉对乙酰胆碱的内皮依赖性反应降低，并使肥胖db/db小鼠对NO供体的扩张反应钝化和丧失的肌张力恢复正常。提示Nox1敲除可降低db/db小鼠氧化负荷，恢复微血管健康，且不影响代谢功能异常程度[12]。因此，靶向性抑制Nox1可能有效预防血管并发症。 Purvis等[13]发现糖尿病小鼠AnnexinA1(一种内源性抗炎分子，ANXA1)基因敲除后糖尿病表型更严重，出现更严重心肾功能障碍。非糖尿病Anxa1-/-小鼠丝裂原激活的蛋白激酶(MAPKs)p38磷酸化程度、c-Jun N末端激酶(JNK)和细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化程度显著增加，在链脲佐菌素（STZ）诱导后进一步增强。人重组ANXA1 (hrtANXA1)早期预防性用药可减弱STZ诱导的糖尿病相关心肾功能障碍；后期治疗性用药可防止心肾功能障碍进一步加重；此外，hrANXA1可降低p38、JNK、ERK的磷酸化，恢复Akt的磷酸化。这些结果表明ANXA1通过MAPK信号途径激活Akt防止糖尿病心肾功能障碍，ANXA1是控制T1DM合并症潜在治疗选择。 研究发现，DNA甲基化抑制剂治疗可减少db/db小鼠尿蛋白量，减轻肾小球肥大、系膜扩张与足细胞损伤。用5-氮胞苷处理或DNA甲基转移酶1(DNMT1)敲除可降低糖尿病状态下增加的DNMT1蛋白表达，恢复足细胞裂孔膜蛋白表达，改善足细胞活力；用光辉霉素A或siRNA沉默转录因子Sp1后可降低DNMT1蛋白水平，证实Sp1/NFκB-p65复合体参与DNMT1的调节[14]，提示抑制DNA甲基化可能是治疗DKD新治疗途径，SP1/NFκB p65-DNMT1通路可能作为治疗靶点预防DKD足细胞损伤。 Cheng等[15]用光生物调节(PBM)疗法处理STZ糖尿病小鼠8个月，发现PBM显著抑制糖尿病诱导的视网膜毛细血管渗漏和退行性变，改善视觉功能减退；PBM可抑制糖尿病诱导的视网膜Cyp24al mRNA水平下降以及循环中干细胞CD45-/c-Kit+数量减少，但这尚不能用来解释PBM改善视网膜形态学和功能的机制。 另外，建立有效疾病模型对深入研究糖尿病微血管并发症机制及早期防治具有重要意义。近日中国科学院大连化学物理研究所利用器官芯片技术成功构建了一种功能化肾芯片系统，并用于模拟DKD早期病理变化[16]。Kleinwort[17]等对暴露在高糖环境下2年以上的INSC94Y 转基因猪视网膜的病理改变进行深入分析，发现INSC94Y转基因猪出现类似于人糖尿病视网膜病变表现，如视网膜内微血管异常、增殖性糖尿病视网膜病变表现。INSC94Y 转基因猪是研究糖尿病视网膜病变病理变化的一个有意义的动物模型，可用于试验新的治疗策略。 专家简介 常宝成，医学博士，主任医师、教授，博士生导师，天津医科大学代谢病医院副院长 主要社会兼职： 中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委 中华预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会委员 中华糖尿病学会肥胖学组、微循环学组委员 天津中西医结合学会内分泌专业委员会主任委员 天津市医师协会内分泌代谢科医师分会副会长 天津市心脏学会内分泌与心血管专业委员会副主任委员 天津糖尿病学会常委 2004-2005年留学日本京都大学。《中华内分泌代谢杂志》、《中华糖尿病杂志》通讯编委，《中国糖尿病杂志》、《中国医师进修杂志》等多个杂志编委。Diabetes、Obesity and Metabolism、Journal of Endocrinology、Journal of Diabetes、Journal of Diabetes and its Complications等多个杂志审稿人。主持国家自然科学基金及其他省部级以上课题10项。国家自然基金委、科技部慢病重大项目等评审专家。核心期刊发表论著100余篇，主编参编著作9部。二次荣获天津市科技进步二等奖。  （来源：《国际糖尿病》编辑部） |
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