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MS（Microsatellite，微卫星）是存在于基因组中的小于10个核苷酸的小片段核苷酸的重复序列；一般由1-6个核苷酸组成[PMID:11072791,22922873,12453231,11102705]，A、AT、AC、AAT、AAC、AAG、AGC、AAAC、AAAT、AAAG、AAGG、AGAT的重复较多，C、CG、ACT、ACG、AACC、AACG、AACT、AAGC、AAGT,ACCC、ACCG、ACCT、 CCCG、CCGG的重复较少[PMID:12620123]；重复次数一般不超过60次（超过50次的都较少[PMID:10742105]），在不同的个体中重复次数有所差别[PMID:11072791]；约占真核基因组的3%-5%；是一种遍布于人类基因组的串联重复短核苷酸序列[PMID:9823339]，在DNA复制过程中具有高突变性（每一代中的每个位点的突变频率约为10-4-10-3（而核苷酸替换频率约为10-8））[PMID:10742105,22922873]。
MSI-H/dMMR（deficient MisMatch Repair）在很多实体瘤中都存在（UCEC, uterine corpus endometrial carcinoma; COAD, colon adenocarcinoma; STAD, stomach adenocarcinoma;READ,rectal adenocarcinoma; KIRC, kidney renal clear cell carcinoma; OV, ovarian serous cystadenocarcinoma; PRAD, prostate adenocarcinoma; LUAD, lung adenocarcinoma; HNSC, head and neck squamous cell carcinoma; LIHC, liver hepatocellular carcinoma; LUSC, lung squamous cell carcinoma; BLCA, bladder urothelial carcinoma; GBM, glioblastoma multiforme; LGG, brain lower grade glioma; BRCA,breast invasive carcinoma; KIRP, kidney renal papillary cell carcinoma; SKCM,skin cutaneous melanoma; THCA, thyroid carcinoma），如子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌、肾透明细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌、前列腺癌、肺腺癌、头颈部鳞癌、肝细胞癌、肺鳞癌、尿路上皮癌、胶质母细胞瘤、浸润性乳腺癌、肾乳头状细胞癌、皮肤黑色素瘤、甲状腺癌等[PMID:27694933]。 目前检测MSI状态常用的方法是：多重荧光PCR 毛细管电泳法，对NCI建议的位点进行扩增，并使用毛细管电泳通过肿瘤细胞与正常细胞的对比，以确定MSI的状态[PMID:14970275,20420947,9823339,20142816]。 MMR蛋白常用的检测方法是免疫组化方法（IHC），检测肿瘤细胞中的MLH1, MSH2, MSH6和PMS2蛋白的表达情况；若结果显示任一蛋白完全缺失，则判读为dMMR；若显示无蛋白缺失，则判断为pMMR[PMID:18257912]。 MMR相关基因常用的检测方法是测序法，对MMR相关基因（最常见的是MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等）直接测序[PMID:28693799]。MSI常由于MMR相关基因突变及功能缺失所导致[PMID:18257912]。 4.1 MSI/MMR蛋白/MMR相关基因与林奇综合征的辅助诊断相关 Lynch综合征（Lynch Syndrome，LS）是遗传性结直肠癌中最常见的类型，是一类常染色体显性遗传病，既往又称为遗传性非息肉性结直肠癌（Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer，HNPCC）；发病年龄早、多处组织出现肿瘤、错配修复基因的胚系突变/微卫星不稳定是其主要的特点[PMID:14970275, 28693799]（Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal. Version 3.2017）。2010年前，HNPCC与LS几乎通用；2010年后，LS是指那些既有临床家族史表型，又有错配修复基因胚系突变的病例，而那些符合各类临床家系标准但未检测到错配修复基因种系突变的则命名为家族性结直肠癌X型。 结直肠癌是LS中最常见的恶性肿瘤类型，其次为子宫内膜癌，还可见胃癌卵巢癌、泌尿系统肿瘤、小肠癌等其他部位肿瘤，其中结直肠癌和子宫内膜癌最为多见。 目前，《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南. 2017版》指出，有条件的所有结直肠癌患者建议进行Lynch综合征遗传筛查；对于符合以下条件者必须进行Lynch综合征遗传筛查：家系中至少有2例组织病理学明确诊断的结直肠癌患者，其中的2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹的关系，并且符合下列之一者：（1）其中至少1例发病早于50岁；（2）其中至少1例为多发性肠癌或肠腺瘤；（3）其中至少1例患 Lynch相关恶性肿瘤（如胃癌、子宫内膜、小肠癌、卵巢癌、肾盂输尿管肿瘤、肝胆系统肿瘤等）。 此外，国际上还有《Amsterdam标准Ⅱ》、《改良的Bethesda标准》作为筛查标准的参考。《NCCN临床实践指南：遗传/家族高风险评估-结直肠癌》推荐所有结直肠癌患者接受普遍筛查，以最大化鉴别Lynch综合征的敏感性以及简化护理流程；必须要进行筛查的人群为：所有≤70岁的结直肠癌患者、>70岁但符合改良的Bethesda筛查标准的结直肠癌患者（NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal. Version 3.2017）。
4.2 MSI-H可作为预后预测因子/作为5-FU辅助治疗获益的预测因子 NCCN指南（Colon Cancer. Version 2.2017 & Rectal Cancer. Version 3.2017）指出，II期MSI-H的结肠癌患者预后可能较好，而且不能从5-FU辅助治疗中获益[PMID:20498393]。
4.3 MSI-H/dMMR作为免疫治疗Biomarker MSI-H/dMMR与体细胞基因突变密切相关，MSI-H/dMMR的癌细胞相比于MSS/pMMR的癌细胞更易累积体细胞基因突变，因此能产生大量新抗原（Neoantigens（frameshift peptides）），进而诱导产生以大量肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs，Tumor Infiltrating Lymphocyte）为特征的活化型免疫微环境[27618077,29020592]。此外，MSI-H/dMMR的癌细胞更易选择性过表达多种免疫检查点蛋白，包括PD-L1（Programmed Death-ligand 1）等，因此也更适用于PD-1/PD-L1单抗的免疫治疗[PMID:28693799,27618077,29020592]。
2017年5月，FDA加速批准了Pembrolizumab应用于不可切除/转移性，MSI-H/dMMR的成人和儿童：（1）没有更好治疗选项的实体瘤患者；（2）5-FU，奥沙利铂，伊立替康治疗后进展的结直肠癌患者（accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/Pembrolizumab）。 2017年8月，FDA加速批准了Nivolumab用于：MSI-H/dMMR的，接受过5-FU，奥沙利铂，伊立替康治疗后进展的成人和儿童（12岁及以上）转移性结直肠癌患者（accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/Nivolumab）。
鹍远基因推出“微卫星不稳定MSI检测”和“结直肠癌易感基因检测”, 全面覆盖并精准囊括结直肠癌的高频突变及遗传易感基因，满足临床诊疗需求，为患者的疾病治疗和病情监控带来福音。 MSI是由错配修复（MMR）基因发生缺陷引起的，与肿瘤的发生密切相关，临床上已将MSI作为结直肠癌预后和制定辅助治疗方案的重要分子标志物，并应用于Lynch综合征筛查。
样本要求：蜡块/蜡卷/白片（5-8张） 3~5ml EDTA抗凝外周血。 检测意义： 1、微卫星不稳定检测，筛选出具有MSI-H特征的实体瘤患者，可以从PD-1单抗免疫治疗中获益； 2、MSI-H型Ⅱ期结直肠癌患者预后较好，但不能从氟尿嘧啶单药辅助化疗获益； 3、进行林奇（Lynch）综合征筛查； 4、存在MSI-H的结直肠癌患者需要进一步进行MMR基因相关检测，以诊断是否遗传性非息肉性结直肠癌。
全面：全面覆盖并检测结直肠癌遗传易感相关20基因全部编码区的突变信息，为不同人群提供全面的基因信息； 精准：运用高通量测序技术（NGS），准确度高，全面质控有效规避人为错误； 专业：拥有业内资深的遗传咨询师，检测结果解读参考国内外权威的医学数据库及前沿的文献资料。 参考文献 1. Schlötterer C. Evolutionary dynamics of microsatellite DNA. Chromosoma.2000 Sep;109(6):365-71. PMID:11072791. 2. Sun JX, Helgason A, Masson G, Ebenesersdóttir SS, Li H, Mallick S, GnerreS, Patterson N, Kong A, Reich D, Stefansson K. A direct characterization ofhuman mutation based on microsatellites. Nat Genet. 2012 Oct;44(10):1161-5. PMID:22922873. 3. Li YC, Korol AB, Fahima T, Beiles A, Nevo E. Microsatellites: genomicdistribution, putative functions and mutational mechanisms: a review. Mol Ecol.2002 Dec;11(12):2453-65. PMID:12453231. 4. Ellegren H. Microsatellite mutations in the germline: implications forevolutionary inference. Trends Genet. 2000 Dec;16(12):551-8. PMID:11102705. 5. Subramanian S, Mishra RK, Singh L. Genome-wide analysis of microsatelliterepeats in humans: their abundance and density in specific genomic regions.Genome Biol. 2003;4(2):R13. Epub 2003 Jan 23. PMID:12620123. 6. Xu X, Peng M, Fang Z. The direction of microsatellite mutations isdependent upon allele length. Nat Genet. 2000 Apr;24(4):396-9. PMID:10742105. 7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon Cancer. Version 2. 2017. 8. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Rectal Cancer. Version 3.2017. 9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-RiskAssessment: Colorectal. Version 3. 2017. 10.Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, Sidransky D, Eshleman JR, Burt RW,Meltzer SJ, Rodriguez-Bigas MA, Fodde R, Ranzani GN, Srivastava S. A NationalCancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detectionand familial predisposition: development of international criteria for the determinationof microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res. 1998.58(22):5248-57. PMID:9823339. 11.Gelsomino F, Barbolini M, Spallanzani A,et al. Theevolving role of microsatellite instability in colorectal cancer: A review.Cancer Treat Rev. 2016; 51:19-26. PMID:27838401. 12.Vilar E, Gruber SB. Microsatellite instability in colorectal cancer-thestable evidence. Nat Rev Clin Oncol. 2010;7(3):153-62. PMID:20142816. 13.Aaltonen LA, et al. Clues to the pathogenesis of familial colorectalcancer. Science. 1993; 260:812–816. PubMed: 8484121. 14.Ionov Y, Peinado MA, Malkhosyan S, Shibata D, Perucho M. Ubiquitoussomatic mutations in simple repeated sequences reveal a new mechanism for coloniccarcinogenesis. Nature. 1993;363:558–561. PubMed: 8505985. 15.Thibodeau SN, Bren G, Schaid D. Microsatellite instability in cancer ofthe proximal colon. Science. 1993; 260:816–819. PubMed: 8484122. 16.Jin HY, Liu X, Li VK, Ding Y, Yang B, Geng J, Lai R, Ding S, Ni M, Zhao R. Detection of mismatch repair gene germline mutation carrier amongChinese population with colorectal cancer. BMC Cancer. 2008. 8:44.1471-2407-8-44. PMID:18257912. 17.Ryan E, Sheahan K, Creavin B, Mohan HM, Winter DC. The current value ofdetermining the mismatch repair status of colorectal cancer: A rationale forroutine testing. Crit Rev Oncol Hematol. 2017. 116:38-57. PMID:28693799. 18.Zhang CM, Lv JF, Gong L, Yu LY, Chen XP, Zhou HH, Fan L. Role ofDeficient Mismatch Repair in the Personalized Management of Colorectal Cancer.Int J Environ Res Public Health. 2016 Sep 8;13(9). PMID:27618077. 19.Lemery S, Keegan P, Pazdur R. First FDA Approval Agnostic of Cancer Site- When a Biomarker Defines the Indication. N Engl J Med. 2017 Oct12;377(15):1409-1412. PMID:29020592. 20.李进、张苏展、蔡三军,等.中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南.2017版. 21.Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatchrepair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-basedadjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol 2010;28:3219-3226.PMID:20498393. 22.Umar A, Boland CR, Terdiman JP, Syngal S, de la Chapelle A, Rüschoff J, FishelR, Lindor NM, Burgart LJ, Hamelin R, Hamilton SR, Hiatt RA, Jass J, Lindblom A,Lynch HT, Peltomaki P, Ramsey SD, Rodriguez-Bigas MA, Vasen HF, Hawk ET,Barrett JC, Freedman AN, Srivastava S: Revised Bethesda Guidelines forHereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (Lynch Syndrome) and MicrosatelliteInstability. J Nat Cancer Inst 2004, 96:261-8. PMID:14970275. 23.Hause RJ, Pritchard CC, Shendure J, Salipante SJ. Classification andcharacterization of microsatellite instability across 18 cancer types.Nat Med. 2016. 22(11):1342-1350. PMID:27694933. 24.Boland CR, Goel A. Microsatellite instability in colorectal cancer.Gastroenterology. 2010 Jun;138(6):2073-2087.e3. PMID:20420947.
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