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专家介绍 刘慧姝，广州市妇女儿童医疗中心妇产科教研室主任、产科主任，教授/主任医师，博士研究生导师 社会任职：国际妊娠期高血压疾病研究组织中国委员，中华产科急救杂志副主编，广东省助产协会副会长，广州市医师协会妇产科学会副主任委员，广东省免疫学会生殖免疫学专业副主任委员，广东省女医师协会产科专家委员会副主任委员等。入选广东省“千百十 ” 及广州市医学重点人才；主持国自然面上项目3项，主持其他国家级及省级科研项目13项；国内外学术期刊发表论文100余篇，其中SCI收录28篇；主编及参编产科专业书籍10本；获广东省科技成果奖及广州市科技成果奖多项；兼任国家自然科学基金及教育部留学基金评审专家、中华围产医学杂志通讯编委、中国实用妇科与产科杂志编委、中华围产医学杂志通讯编委、妇产与遗传杂志编委中国妇幼保健杂志编委及Placenta、Reproductive Science等审稿专家等。 早产的定义上限世界范围内统一，即不满37周分娩，而下限设置各国不同，与其新生儿救治水平有关。很多发达国家与地区采用妊娠满20周或24周，我国则定义为满28周或新生儿出生体重≥1000g。各种原因所致的早产是新生儿发病及死亡的主要原因，早产儿最常见的合并症是新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）、脑室内出血（IVH）和坏死性小肠结肠炎（NEC）。 在早期预防和治疗早产的过程中，采用了各种宫缩抑制剂和抗生素，可能延长孕周，但未能降低早产率及改善早产儿的预后。1972年Liggins等一项对照试验显示，产前应用糖皮质激素能够降低早产儿RDS发生率和死亡率[1]，许多专家学者就这方面进行了广泛的研究，包括糖皮质激素的药代动力学、糖皮质激素促胎儿成熟的作用、对母儿的影响等。1994年美国国家卫生研究所(NIH)推荐妊24-34周7天内可能早产的孕妇产前应用糖皮质激素。产前糖皮质激素促胎肺成熟不仅可以降低早产儿呼吸窘迫综合征，还可以减少新生儿脑室内出血、坏死性小肠结肠炎和败血症，可降低早产儿大约50%的死亡率，其治疗效果与胎儿性别及种族无关，改善了早产儿的预后。目前国内对产前糖皮质激素的应用有争议也有共识，如何合理应用是当前主要问题。 一、产前糖皮质激素的应用 糖皮质激素可促进胎儿的整体成熟[2]。在肺脏，皮质醇激素可加速1型和2型肺泡细胞的发展、促进肺表面活性物质的合成、增加肺的顺应性、降低血管渗透性，并能增强出生后表面活性药物的治疗效果；在循环系统，可以改善早产儿的循环稳定性，从而降低IVH和NEC发病率；糖皮质激素同样对其他器官如脑、肾、胃肠都有促进成熟的作用[3]。 1.糖皮质激素的使用时机 目前，国际上临床推荐所有孕230-336周的一周内有早产风险的孕妇接受糖皮质激素促胎肺成熟治疗，对一周内早产高风险的判断主要基于医学指征的引产或剖宫产，如子痫前期或自发性早产分娩如胎膜早破，应用宫缩抑制剂的先兆早产等。不推荐明确诊断绒毛膜羊膜炎患者使用糖皮质激素促胎肺成熟。2017年一项汇集了20个随机对照研究的meta分析为340或350周早产产前使用糖皮质激素明显降低新生儿RDS、IVH、NEC的发病率及死亡率，不能评估胎龄的下限[4]。 对于23周前的患者，妊娠220-226一周内有早产风险，应与母胎医学及儿科专家充分沟通后，患者家庭愿意积极抢救新生儿者可应用糖皮质激素，应充分告知应用后可能出现的损伤及如未分娩可能后期需重复应用的情况[5]。因孕22周前胎儿肺部结构未发育成形，仅有少量原始肺泡，不太可能改善肺功能，不推荐孕220周前应用糖皮质激素促胎肺成熟治疗。 340-366周间的分娩称为晚期早产，占早产的70%，但由于妊娠34周后严重呼吸系统疾病发生风险低，尚缺乏妊娠晚期暴露于糖皮质激素的远期结果，目前研究结论存在争议。一项由尤尼斯肯尼迪施莱佛儿童健康研究所、人类发展母胎医学联合会（SMFM）发起的双盲、对照、随机试验，于2010至2015年在美国17各个母胎医学研究中心进行[6]。纳入标准为在孕340-365周有早产高风险的单胎妊娠孕妇（宫颈缩短超过75%、或宫口扩张超过3 cm），未足月胎膜早破，或经评估后的治疗性晚期早产（N=2831）。此研究样本量大、研究群体具有代表性、设计严谨、内部效度高，因此可应用于临床实践。但此研究结果只限于晚期早产产前至新生儿期，缺乏远期结局分析。随访资料表明，产前给予1个疗程糖皮质激素治疗的早产儿，其远期不良结局风险并未增加。 SMFM推荐：1、妊娠满34-366周、7日内（37周前）早产风险高的孕妇，给予倍他米松12mg，肌注，24小时重复一次。2、晚期先兆早产的孕妇，需有早产确切征象，如宫口扩张超过3cm、宫颈缩短超过75%，方可应用倍他米松。3、晚期早产孕妇应用倍他米松同时，不建议为完成激素治疗疗程而使用宫缩抑制剂延长孕周，因目前尚不能权衡激素应用与延长孕周的利弊。4、对治疗性晚期早产孕妇，在有明确的治疗计划前，不建议使用倍他米松。5、建议医疗机构采用统一标准对晚期早产儿的新生儿低血糖进行评估和处理。 2.糖皮质激素使用方案 倍他米松和地塞米松是目前仅有的可有效促胎儿成熟的糖皮质激素，强力而且几乎没有盐皮质激素作用，很少被胎盘11β-羟基类固醇脱氢酶2型酶代谢，常用剂量下可以使早产儿脐血中产生应激状态下的糖皮质激素水平。产前糖皮质激素的具体使用剂量为：倍他米松12 mg肌内注射，每24小时1次，共2次；或地塞米松6 mg肌内注射，每12小时1次，共4次，并无明确证据提示需根据体重指数调整剂量[7]。倍他米松仅用于肌肉注射，生物半衰期约35-54小时，起效速度与作用时间与注射部位的血管分布有关。注射一小时后脐血血药浓度约为母体的20%。地塞米松起效快，作用时间短，因此其给药频率较高。虽然地塞米松从胃肠道吸收良好，但口服途径对胎儿成熟的安全性和有效性尚无报道。其他的皮质类固醇（泼尼松龙、强的松）或其他给药途径（如口服）因为胎盘屏障转移率低、缺乏明确的疗效，无法替代以上药物。国内因资源通常使用地塞米松。所有具有促胎肺成熟指证的患者，即使病情紧急无法完成完整疗程，仍然建议使用；因为来自临床及实验室的数据显示给予首剂糖皮质激素数小时后即能发挥效用。 2014年中华医学会妇产科学会《早产临床诊断与治疗指南》中提出，产前糖皮质激素促胎肺成熟的主要药物是倍他米松和地塞米松，两者效果相当。所有妊娠28-34 6周的先兆早产应当给予1个疗程的糖皮质激素[8]。 3.重复疗程的应用 单疗程糖皮质激素治疗已形成共识，给有早产风险的孕妇产前重复应用糖皮质激素，对母体和新生儿是否有益？2015年Crowther等系统综述包括了10项临床试验纳入了4,733例孕妇、5,700个新生儿，重复应用糖皮质激素的孕妇所分娩的婴儿中，呼吸窘迫综合征的发生率、严重程度有所降低；糖皮质激素的重复应用与平均出生体重下降相关，但根据孕龄校正出生体重之间并无差异；曾暴露于产前重复应用糖皮质激素的婴儿，在童年早期随访的主要结局（总死亡数、正常存活数、残疾发生数、大畸形发生数或有其他严重不良结局的人数），以及对继发性结局的生长评估，与未暴露于糖皮质激素的婴儿进行比较，两者均无统计学差异[9]。这一结论支持了对应用糖皮质激素7天（或以上）后、仍有早产风险的孕妇，可再次重复应用糖皮质激素的临床实践。 进行类似的临床试验，可以了解地塞米松的应用是否也有类似倍他米松的效果，因为在中等收入或低收入的国家里，地塞米松的价格低廉、且更容易获得。我国目前尚未推荐重复疗程应用，但在特殊情况下，孕周小于34周即将1周内分娩，前次促胎肺成熟时间超过14天，尤其是前次促胎肺成熟时间为孕28周前，可再次使用。 二、产前糖皮质激素应用的影响 1.对母体的影响 临床应用中，应关注糖皮质激素对血糖的影响，尤其是妊娠期糖尿病患者，糖皮质激素对血糖变化的影响在首剂使用后12小时出现，持续5天左右；其对血象的影响可使白细胞总数升高约30%，停药后3天可恢复[10-11]。另外，倍他米松和地塞米松都无显著的盐皮质激素作用，对孕妇血压无影响；但产前糖皮质激素和宫缩抑制剂联合使用时应警惕肺水肿的发生。接受多疗程激素治疗的孕妇，妊娠后期和产褥期对ACTH刺激反应减弱。2017年一项系统回顾研究指出糖皮质激素治疗并不增加孕妇死亡、绒毛膜羊膜炎及子宫内膜炎风险[4]。 2.对胎儿的影响 产前应用糖皮质激素能够降低早产儿RDS、IVH的发生率和死亡率，也降低了早产引起的其他并发症，包括NEC、PDA和BPD。长期随访证实，孕期暴露于单剂量糖皮质激素的婴儿远期身体状况和精神心理方面没有差异[9]。虽然倍他米松和地塞米松均可降低早产儿并发症和死亡率，倍他米松可能优于地塞米松。 三、总结 产前糖皮质激素的应用对改善围产儿结局有明显的作用，其使用的时机很重要。理想情况下，出生前一周内进行单疗程糖皮质激素治疗，但由于预测早产临产时间困难，许多胎儿都在不经意间过早暴露于产前糖皮质激素，而未在获益最大时使用。对于接受产前糖皮质激素但最终足月分娩的新生儿也已引起了人们的关注，因此，临床医生面临的一个重大挑战，即对接下来一周内可能早产分娩的小于34周的孕妇，仅使用一个完整疗程的产前糖皮质激素而使胎儿获益。 参考文献 [1] Liggins GC, Howie RN. A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics. 1972 Oct;50(4):515-25. [2] Bonanno C, Wapner RJ. Antenatal corticosteroid treatment: what's happened since Drs Liggins and Howie? Am J Obstet Gynecol 2009; 200:448. [3] Polk DH, Ikegami M, Jobe AH, et al. Preterm lung function after retreatment with antenatal betamethasone in preterm lambs. Am J Obstet Gynecol 1997; 176:308. [4] Roberts D, Brown J, Medley N, Dalziel SR. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2017; 3:CD004454. [5] Raju TN, Mercer BM, Burchfield DJ, Joseph GF Jr. Periviable birth: executive summary of a joint workshop by the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, Society for Maternal-Fetal Medicine, American Academy of Pediatrics, and American College of Obstetricians and Gynecologists. Am J Obstet Gynecol 2014; 210:406. [6]Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) Publications Committee. Implementation of the use of antenatal corticosteroids in the late preterm birth period in women at risk for preterm delivery. Am J Obstet Gynecol. 2016 Aug;215(2):B13-5. [7] Hashima JN, Lai Y, Wapner RJ, et al. The effect of maternal body mass index on neonatal outcome in women receiving a single course of antenatal corticosteroids. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:263.e1. [8] 中华医学会妇产科学分会产科学组《早产临床诊断与治疗指南（2014）》, 中华妇产科杂志 2014 年第七期 [9] Crowther CA, McKinlay CJD, Middleton P, Harding JE. Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth for improving neonatal health outcomes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 7. Art. No.: CD003935.DOI: 10.1002/14651858.CD003935. [10] Gurbuz A, Karateke A, Ozturk G, Kabaca C. Is 1-hour glucose screening test reliable after a short-term administration of antenatal betamethasone? Am J Perinatol 2004; 21:415. [11] Vaisbuch E, Levy R, Hagay Z. The effect of betamethasone administration to pregnant women on maternal serum indicators of infection. J Perinat Med 2002; 30:287. |
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