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胰腺癌是死亡率最高的癌症之一，致死率几乎高达100%，一般确诊以后存活期仅有3-6个月。胰腺癌的“阴险”之处在于早期很少出现明显症状，因此80%以上的患者确诊时都已经到了晚期，失去了手术治疗机会。要想提高胰腺癌患者的存活率，就必须提高患者的早期诊断率。那么这些年发现的胰腺癌早期诊断的候选指标有哪些呢？ 血液中的候选指标：最佳辅助诊断指标之一 血液一直是临床最为偏爱的一种检测样本，不仅因为它包含各种疾病的特异性指标，同时取样方便，也易被患者接受。同样血液中也包含多种胰腺癌的候选指标，在胰腺癌患者中的含量远远高于正常人。研究已经发现的最佳临床胰腺癌血清学候选指标有肿瘤标志物系列CA50、CA199、CA242、CA125等及黏蛋白系列（MUCs）（表1）。  表1 血液中常见的胰腺癌诊断指标 CA50是1983年Lindholm发现的一种唾液酸酯和唾液酸糖蛋白，正常组织中一般不存在。CA50在正常人血液中小于 20 mg/ L。在胰腺癌临床诊断中，检测的灵敏度范围约为78-84%，特异性约为70-85%。在胰腺癌T1、T2和T3期病变的阳性率分别为20%、80%、89%，因此在早期诊断中作用不大，但与CA199同时检测时，可避免漏检Lewis血型阴性的患者。 CA199是唾液酸化的乳-N-岩藻戊糖II，是一种类粘蛋白的糖蛋白成分, 只存在Lewis a血型阳性患者血清中。CA199的血清内正常值小于37mU/ L，在其他多种恶性肿瘤也会异常升高：如79%胰腺癌、58%结肠癌、49%肝癌、67% 胃癌、67%胆囊癌、肺癌、乳腺癌皆有10%左右升高。CA199是FDA批准的，可用于临床胰腺癌辅助诊断的肿瘤标志物。CA199的检测灵敏度和特异性分别为70%-90%和68%-91%。 CA242是一种唾液酸化的鞘脂类抗原，1985年经单克隆抗体筛选而得。CA242正常值小于10 mU/ L，主要存在于胰腺癌和结肠癌中，在胆道良性疾病和急性胰腺炎中不表达，临床上常被用于消化道恶性肿瘤尤其是胰腺癌、结直肠癌的诊断。2014年一项荟萃分析发现CA242检测胰腺癌的灵敏度为71.9%，特异性为86.8%，阳性率和阴性率的比值为16.261，这意味着CA242是胰腺癌的一个良好的血清学指标。 CA50、CA199和CA242这3种肿瘤标志物均密切相关。CA199与CA50的化学结构明确，两者之间的差别在于CA199多了一个岩藻糖基结构，而岩藻糖结构只有Lewis抗原阳性的人中才具备，因此CA199只能检出Lewis血型阳性的肿瘤患者，而CA50检测对Lewis阳性和阴性的肿瘤患者都适用，因此在临床应用中CA50可作为CA199的补充。 研究发现CA50与CA242常共表达于一种黏蛋白抗原（CanAg）中，CA50的单克隆抗体不仅可以捕捉CA50的CanAg，还能捕捉CA242的CanAg，但捕获的抗原在结构上有一定区别。这意味着CA50和CA242的抗原可能是一样的，唯一不同在于检测表位有差异。 CA242是继CA50和CA199后又一与胰腺癌密切相关的标志物，研究表明CA242诊断胰腺癌比CA199更具特异性。主要因为CA199 易受肝功能以及胆汁郁积的影响，在胰腺炎症、尤其是良性胰腺疾病、肝脏、胆道疾病时CA199也会升高，而CA242则不会。研究发现CA242与CA199诊断胰腺癌的灵敏度分别为71.9%和80.3%，而特异性则为86.8%和80.2%，诊断的优势比（阳性率与阴性率比值）分别为16.261和15.637，这些数据表明CA242在胰腺癌诊断中特异性更胜于CA199，但在灵敏度方面会有所欠缺。因此这3种指标在临床各有其特点。 粪便DNA甲基化：潜在的早期诊断指标 DNA甲基化是很多恶性肿瘤的早期诊断指标，如结直肠癌和肺癌。近期研究发现DNA甲基化指标同样可以用于胰腺癌诊断。Ahlquist等人通过甲基化测序构建了胰腺癌、癌前病变和正常胰腺组织中的甲基化图谱，发现多种甲基化组合可完美区分胰腺癌、癌前病变和正常胰腺组织（ROC曲线面积约为0.9-1）。 粪便是临床常见的检测样本，研究发现粪便DNA甲基化可成为胰腺癌早期诊断的潜在指标。John 等人筛选出9个胰腺癌甲基化指标：BMP3, NDRG4, EYA4, UCHL1, MDFI, Vimentin,CNTNAP2, SFRP2和TFPI2，并评估AUCs最高的前四个指标通过粪便检测的诊断效果，发现BMP3基因甲基化在胰腺癌患者体内远远高于正常控制组，是特异性最好（90%）的指标，这证实了粪便DNA甲基化检测可用于区分胰腺癌早期病变和癌前病变IPMNs。然而甲基化检测依然存在很多问题，如粪便DNA可被肠道消化酶消化为DNA碎片，这大大增加了检测的难度，因此，粪便DNA甲基化检测还需进一步的研究和优化。 循环肿瘤细胞：兼具灵敏度和特异性的候选指标 胰腺癌早期脱落的肿瘤细胞可进入血液循环（CPCs，循环胰腺肿瘤细胞），这些可成为潜在的早期生物标志物。2012年 Rhim等人利用转基因小鼠构建胰腺癌模型，利用荧光标记胰腺癌细胞，发现在肿瘤明显长成前就可捕捉到CPCs的荧光信号。有趣的是，CPCs只存在PanIN-2和PanIN-3期病变中，而在浸润癌中并不存在。此外，近期研究数据表明在癌前病变患者血液中亦可发现CPCs，且30%的癌前病变如IPMNs患者体内也存在CPCs。综上所述，我们可知无论是在小鼠模型还是在人体内，胰腺癌早期及癌前病变患者体内均可查出CPCs。检测CPCs作为胰腺癌早期诊断方法不仅采样方便，方法学本身也具备超高的灵敏度（85%）和特异性（97%）。目前CPCs检测方法还需进行进一步的研究和优化，不断改进循环肿瘤细胞收集方法，才能在之后的临床中发挥出它应有的光彩。 目前已经用于临床的胰腺癌指标只有CA50、CA199、CA242、CA125等系列肿瘤标志物，且大部分都只用于临床辅助诊断及治疗监测。胰腺癌的早期诊断候选指标要想实现各自的临床价值，还需经过一段长期的验证优化试验。但我们相信在不久的将来，这些指标都有可能登上临床舞台，为胰腺癌的早期诊断增添新的力量。 本文为Tellgen原创，欢迎转载，转载请注明出处，谢谢！ 图片来自网络，如果侵权，请联系删除，谢谢！ 想要更多内容，请点击：透景科技官方网站 www. 或者关注透景诊断（Tellgentjzd）微信号哦！ 参考文献： 1、Kenner B
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