生物类似物研发的机遇与挑战

一个生物类似治疗产品是在质量、安全、疗效方面与参考的已注册产品类似（但不是等同）。与小分子仿制药不同，很难对这类性质及工艺都比较复杂的产品进行标准化。表1阐述了生物类似物与小分子仿制药之间的主要区别。请点击领取QA福利PDA技术报告下载

随着重磅生物药的专利过期（表2）和其他医疗健康产业重点转向降低成本，全球的生物类似物市场发展迅速。生物制品是目前全球市场费用最高的治疗手段之一，这提示市场存在对较低费用的替代产品的需求。在发展中国家，生物类似物已经提供更加能被接受的价格，这对难以承受高昂治疗费用的经济体不但具有吸引力，也是不可或缺的（1）。生物类似物的相互替代性对全球的药品预算会产生较大影响。然而，对生物类似物的质量、安全的担忧仍然存在。

研发及生产生物类似物具有挑战性，因此较成熟的生物制药公司正在对这些重要产品投入资金。如表3数据，欧洲在这方面比较领先。美国在2016年9月批准了第四个生物类似物，而欧洲药品监管局（EMA）已经批准了15个产品并分别在26个不同品牌下销售(2,3)。随着那些畅销的生物制品在近些年将专利到期，生物类似物市场会继续增长(4)。全世界数以百计的公司都正在针对不同市场开发生物类似物。

生物类似物法规框架

表4展示了欧洲与美国生物类似物的法规途径。欧盟在2005年率先开始制定生物类似物的法规要求。EMA是第一家批准生物类似物上市的监管部门。欧洲从已注册生物类似物获取的丰富经验使得EMA法规程序较为完善，并且最近版本的指导原则已于2014年10月份被人用药品委员会（CHMP）采用。在2015年美国山德士的生物类似物Zarxio(非格司亭)同样也促进美国生物类似物的发展。FDA在2015年4月28日发布了生物类似物指南终稿。

生物类似物命名原则：由于生物类似物的复杂性质，需要特定的命名指导原则。当前对生物类似物的命名使得情况更加复杂，目前世界上存在几种不一致的做法（6）。通常，生物类似物和参照产品可以采用相同名字。由于命名不一致，导致世界卫生组织国际非专利名（INN）命名系统的效力存在问题。

FDA 2017年1月的指南规定了如何给生物制品取名（7），每个生物类似物必须有专属名字，该专属名字由主要名称和四位字母作为字尾组成，四位字母与主要名称以连接号相连。例如，艾伯维修美乐的生物类似物叫做Adalimumab-atto（Amjevita）。

FDA指定的字尾可以防止产品之间的无意混淆。FDA指出这种做法会使这些产品易于区别，只有通过批准的可针对特定适应症作为相互替换的生物制品（生物类似物）方可作为该适应症原研药的替代药品。这用来防止具有同一主要名称的不同生物制品之间的无意混淆。

欧洲先于美国批准生物类似物。然而，欧洲至今仍未制定命名规则。因此与原研药具有同一INN名称的生物类似物会导致医疗专业人员的困惑。

生物类似物的研发和生产

通过DNA重组技术（图1）产生的治疗性蛋白的初级结构和高级结构是有差异的，初级结构的差异表现为具有不同氨基酸序列或对氨基酸链进行修饰（如糖基化、聚乙二醇修饰、加入其他支链形成二级结构），高级结构的差异如折叠形成三级结构或通过更复杂的反应来形成四级结构。原研药的专利生产工艺和生产环境对生物类似物生产企业而言通常是很难复制的。因此生物类似物不大可能与参考品完全相同。

第一，鉴别、分离编码生物类似物的DNA序列，并插入载体，结合到合适的宿主细胞的基因（例如细菌或哺乳动物细胞）。细菌宿主细胞较为便宜，易于生长，产量较高。然而他们不能生产较大、复杂的蛋白质如单克隆抗体。相反，哺乳动物细胞可以做到，但它们较为脆弱，成本较高，同时产出相对较低。通过细胞筛选建立主细胞库，主细胞库的细胞相同并能产生目的蛋白。主细胞库用来在严格规定的条件下培养出较大规模的工作细胞库用于大批量蛋白生产。

在下游生产中，将非目的蛋白和其他杂质从培养基上层移除。收获的目的蛋白会通过许多分析方法包括理化方法和生物方法来分析三维结构及效价的一致性。最终，在纯化后的原液里加上辅料（抗氧化剂、渗透剂、缓冲液），灌入容器，加上包装，在合适的环境条件下储存、运输。

生物类似物使用与参考产品不同的表达系统会改变蛋白翻译后的修饰（如糖基化），这会影响产品的安全性或有效性（8）。生物制品生产任何步骤的改变会影响产品的有效性和安全性（如使用不同载体来产生宿主细胞，使用系统进行细胞筛选并建立主细胞库、培养基、生产或纯化方法、辅料）。生物类似物生产厂商必须采用适当分析方法、生物活性检测、动物实验及临床试验评估改变，确保这些改变不会对产品的鉴别特性、质量、纯度、效价、安全或有效性。这也是监管部门在评估和批准生物类似物时会提出的问题。

参考标准的选择：EMA对生物类似物参考标准的选择有明确的指导原则（9）。为加快全球生物类似物的发展，避免临床试验不必要的重复，申请者有可能通过一些临床试验和动物体内试验将生物类似物与尚未在欧洲经济体区域（EEA）内上市的参考品进行比较，但是参照品应该由具有相似科学和法规要求的监管部门批准上市（如ICH会员国）。

根据EMA生物类似物指导原则（图2），如果申请者同时针对欧洲和美国开展研发，应该要考虑美国的参考标准。科学地讲，桥接数据应包括申报的生物类似物、欧洲参考品、美国参考品三类产品的分析比较试验数据（如结构数据和功能数据），也可能包括该三类产品的临床药代动力学/药效动力学（PK/PD）桥接数据。

全面比较性数据：生物系统本质上不同，表达系统会较大影响产生蛋白的结构和功能。这样，生物制品会有较多不同的表征，即使属于同一种产品的不同批次。EMA和FDA严格的法规要求在启动临床前试验和PK/PD试验之前应提供全面的结构和功能分析比较数据（10）。

生物大分子的分析方法主要分为三类：理化分析、免疫学分析、生物学活性分析。表5汇总生物类似物和参考品比较研究使用到的分析方法。第一步应能反映这些药品分析结果的高度相似性。所有检测到的结构成分和修饰的差异应进行评估。生物类似物基于参考品的特性制定一个预期产品质量特性（QTPP）。

FTIR=傅里叶转换红外光谱 RP-HPLC=反相高效液相色谱 LC-ESI-MS=液相-离子-质谱联用 CD=圆二色谱 DSC=热差扫描 SEC=分子筛色谱 MALS=多角度光散射 SV-AUC=分析超离技术 CE-SDS=毛细管电泳 IEF=等电聚焦电泳 LC-MS=液质联用 HPAEC-PAD=配脉冲电流检测器的高效阴离子交换色谱 ELISA=酶联免疫法 SPR=表面离子共振 CDC=补体依赖性的细胞毒作用

控制策略:术语“控制策略”是指综合运用输入、程序和检测的控制，确保生物工艺能持续生产出符合质量属性要求的产品。对每个质量属性的控制程度应根据该参数的关键程度以及工艺能持续生产出符合预期质量产品的能力。

一个综合控制策略包括程序和原料控制、在线控制检测、工艺和产品数据监测、放行检测、稳定性试验、工艺验证、表征检测、工艺验证控制、比较试验。图3阐述了一个控制策略的制定过程以及控制策略对产品生命周期管理的重要性。建立标准对生物类似物的控制策略来讲存在不确定性。然而，法规对商业化生产标准的期望并不完全清晰。欧盟的指导原则提到对检测方法的选择应纳入到原液和成品的标准（或控制策略）中，这要求也在ICH Q6B中予以规定（11）。但是美国的指导原则对生物类似物的控制策略制定没有具体规定。

CPD=商业化工艺研发；QTPP=产品质量预期特性；P&PC=工艺/产品表征；

PPQ=生产工艺确认；PQR=产品质量风险评估；QBD=质量源于设计

生产的变化和挑战：为了提高产品质量和收率，或加强生物制造工艺的效率和稳定，一些生物类似物生产厂家可能需要改变它们自己的生产工艺（12）。任何生物制品无论是原研药还是生物类似物的生产工艺变更都会面对严格的法规监管和限制（13）。表6罗列了不同阶段的变更事项及相关法规要求。

临床研发：生物类似物的临床试验必须通过一系列的PK/PD试验、免疫原性试验、疗效/安全试验来与参考品的安全、疗效进行比较。没有药动数据支持，只有3期临床试验数据或1-3期的临床试验设计是不大可能被监管部门评审员接受的。基于每个产品的不同风险程度，各产品的临床比较要求也会不同。1期三臂临床试验可以反映生物类似物与参考品的两个不同市场（如欧洲市场和美国市场）上市产品的比较结果。针对单个市场的生物类似物申请，研发者可以采用一个参考品来进行关键性的3期临床试验（14）。EMA和FDA都允许生物类似物可以从一个适应症扩展到另外的适应症，尽管必须提供充分的科学支持（15）。

相互替代性

作为仿制药，药剂师可以不用通过医生处方就能替换生物类似物。这是接下来生物类似物发展道路上的一大障碍，显然这会对原研药市场形成挑战（16）。这种相互替代性会使仿制药能迅速获得市场份额（17）。然而，有些医生可能还存在安全方面的忧虑。

对于生物类似物，尽管它们通常不要求做生产变更，但是免疫原性研究发现存在其他担忧。但是相互替代性的设计允许药剂师可以用生物类似物来替换它的参考品，就如同小分子仿制药一样（18）。候选药必须要进行相互替代性研究，应和那些没有进行可替代设计的原研药一样。法规对生物类似物没有更高的要求，为了证实相互替代性需要收集更多的数据（7）。

考虑到生物类似物在美国的替代性，2009年发布的《生物药价格竞争与创新法》要求生物类似物必须对任何一个病人都能产生与参考品相同的临床效果。研究者也必须记录病人在原研药和生物类似物之间切换不会增加风险。根据FDA规定，生物类似物或其他替代药品与原研药相比不能有临床安全的显著差异（19）。

生物类似物的相互替代性不在欧盟法规部门批准的范围内，因此欧州没有统一的相互替代性的确切定义，也没有体现在欧洲公共评估报告（EPAR）中（15）。目前，美国是唯一正式允许生物制品可以进行相互替代性设计的国家。近期FDA的指南草案要求申请者证明申请产品与参考品的生物相似性（20）。当一个产品作为生物类似物被首先批准，那么该证书的核发可以作为法定标准用来支持基于替代研究的相互替代性结论。

机遇与建议

根据文献查阅，我们在表7提供一些能突破生物类似单抗的市场壁垒的建议（21）。在欧洲一旦某种重磅药开始专利过期，生物类似物将比原研单抗产品便宜20-30%。市场竞争会起到关键作用并偏向生物类似物。这推测来自于epoetin和filgrastim（粒细胞集落刺激因子）的价格已下降30-40%的事实。生物类似物的唯一研发目的就是成本相对原研生物制品更低并占领其市场份额。

IMS预测全球生物制品市场到2020年将达到2500亿美元。在此之前，一些重磅的单抗产品由于专利保护将继续统领市场。然而，一旦生物类似单抗产品开始占领市场，情况会发生剧变。生物类似物和非原研的生物制品到2020年将占领4-10%的市场份额约100-250亿美元。预期结果关键在于生物类似物的数量，特别是那些进入美国市场的产品数量。美国代表了生物制品的最大市场，因为它较高的人均生物制品消费。

到2020年，占目前全球生物制品市场40%份额（销售额720亿美元）的12个产品将面临专利到期。如此获利丰厚的金矿很难让生物类似物们放弃，竞赛已经开始了。2013年9月EMA已批准了Remicade（因福利美）的头两个生物类似物。目前该两个生物类似物销售额比市场其他生物类似物的总和还要多（12）。目前的研发管线针对100多个市场现有的参考生物制品，有800个生物类似物、500个生物改良药等共1300个候选产品（22），这些研发产品主要针对美国、欧盟和其他主要市场。IMS提供了快速发展市场的全面调查报告。当生物制药产品努力缩减成本时，生物类似物被认为是昂贵的原研生物治疗产品的合理替代品（23）。

医疗健康行业对生物制品的需求不断增长且大于对小分子药品的需求。但是生物类似物的前景充满一些来自法规、生产、生物分析和市场担忧的隐患。外包可以减少一些风险并使研发成本降低。所有困难可以通过深度掌握每个领域知识、早期策略计划、与监管部门的有效沟通来克服。成功的生物类似物研发和商业化需要商业策略与临床设计、法规合规相结合。

尽管需要大量的时间和资金投资，但是生物类似物的研发和上市相对原研产品最终将带来成本节省。生物类似单抗产品的增长率到2020年可能会超过25%。生物类似物行业会给科学和医疗行业带来收益。

参考资料： Pankaj S. Chaudhari, Rajalaxmi Nath, and Sanjeev K. GuptaOpportunities and Challenges in Biosimilar Development