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抗磷脂综合征诊断和治疗指南

2018-02-16  汝州中医王国营

中华医学会风湿病学分会

概 

抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)是一种非炎症性自身免疫病,临床上以动脉、静脉血栓形成,病态妊娠(妊娠早期流产和中晚期死胎)和血小板减少等症状为表现,血清中存在抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody,aPL),上述症状可以单独或多个共同存在。东莞东华医院风湿免疫科吴恒莲

APS可分为原发性APS和继发性APS,继发性APS多见于系统性红斑狼疮(SLE)或类风湿关节炎(RA)等自身免疫病(悉尼标准建议不用原发性和继发性APS这一概念,但目前的文献多仍沿用此分类)。此外,还有一种少见的恶性APS(catastrophic APS),表现为短期内进行性广泛血栓形成,造成多器官功能衰竭甚至死亡。原发性APS的病因目前尚不明确,可能与遗传、感染等因素有关。多见于年轻人,男女发病比率为1:9,女性中位年龄为30岁。

临床表现

2.1 动、静脉血栓形成:APS血栓形成的临床表现取决于受累血管的种类、部位和大小,可以表现为单一或多个血管累及,见表1。APS的静脉血栓形成比动脉血栓形成多见。静脉血栓以下肢深静脉血栓最常见,此外还可见于肾脏、肝脏和视网膜。动脉血栓多见于脑部及上肢,还可累及肾脏、肠系膜及冠状动脉等部位。肢体静脉血栓形成可致局部水肿,肢体动脉血栓会引起缺血性坏疽,年轻人发生脑卒中或心肌梗死应排除原发性APS可能。

2.2 产科表现:胎盘血管的血栓导致胎盘功能不全,可引起习惯性流产、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞或死胎。典型的APS流产常发生于妊娠10周以后,但亦可发生得更早,这与抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody,aCL)的滴度无关。APS孕妇可发生严重的并发症,早期可发生先兆子痫,亦可伴有溶血、肝酶升高及血小板减少,即HELIP综合征。

2.3 血小板减少:是APS的另一种重要表现。

2.4 APS相关的肾病:主要表现为肾动脉血栓/狭窄、肾脏缺血坏死、肾性高血压、肾静脉的血栓、微血管的闭塞性肾病和相关的终末期肾病统称为APS相关的肾病。

2.5 其他:80%的患者有网状青斑,心脏瓣膜病变是晚期出现的临床表现,严重者需要做瓣膜置换术。此外,APS相关的神经精神症状包括偏头痛、舞蹈病、癫痫、吉兰-巴雷综合征、一过性球麻痹等、缺血性骨坏死极少见。

  3 实验室检查

  3.1 aPL的血清学检查

表1 APS血栓的临床表现

  累及血管

  临床表现

  静脉

  肢体

  深静脉血栓

  脑

  中枢静脉窦血栓

  肝脏 小静脉

  肝肿大;转氨酶升高

  大静脉

  Budd-Chiari综合征

  肾脏

  肾静脉血栓

  肾上腺

  中央静脉血栓;出血、梗死,艾迪生病

  肺

  肺血管栓塞;毛细血管炎;肺出血;肺动脉高压

  大静脉

  上/下腔静脉综合征

  皮肤

  网状青斑;皮下结节

  眼

  视网膜静脉血栓

  动脉

  肢体

  缺血性坏死

  脑 大血管

  脑卒中;短暂性脑缺血发作;Sneddon综合征

  小血管

  急性缺血性脑病;多发性脑梗死性痴呆

  心脏 大血管

  心肌梗死;静脉搭桥后再狭窄

  小血管 急性

  循环衰竭;心脏停搏

  慢性

  心肌肥厚;心律失常;心动过缓

  肾脏 大血管

  肾动脉血栓;肾梗死

  小血管

  肾血栓性微血管病

  肝脏 肝梗死

  主动脉 主动脉弓

  主动脉弓综合征

  腹主动脉

  附壁血栓

  皮肤

  指端坏疽

  眼

  视网膜动脉和小动脉血栓

  3.1.1 狼疮抗凝物(LA):LA是一种IgG/IgM型免疫球蛋白,作用于凝血酶原复合物(Xa、Va、Ca2+及磷脂)以及Tenase复合体(因子Ⅸa、Ⅷa、Ca2+及磷脂),在体外能延长磷脂依赖的凝血试验的时间。因此检测LA是一种功能试验,有凝血酶原时间(PT)、激活的部分凝血活酶时间(APTT)、白陶土凝集时间(KCT)和蛇毒试验,其中以KCT和蛇毒试验较敏感。

  3.1.2 aCL:目前标准化的检测方法是以心磷脂为抗原的间接酶联免疫吸附试验(ELISA)法,国际上对IgG和IgM型的aCL的检测结果的表述单位为GPL(1ug/ml纯化的IgG型aCL的结合抗原活性)和MPL(1ug/ml纯化的IgM型aCL的结合抗原活性)。

  3.13 抗β2-糖蛋白1(β2-GP1)抗体:用纯化的β2-GP1为抗原的ELISA法检测抗β2-GP1抗体,该抗体与血栓的相关性比aCL强,假阳性低,对诊断原发性APS的敏感性与aCL相近。

  3.1.4 其他:如血、尿常规,红细胞沉降率(ESR),肾功能等常规检查,此外检查抗核抗体、抗可溶性核抗原(ENA)抗体和其他自身抗体以排除其他结缔组织病。

  3.2 其他检查

  3.2.1 超声检查:血管多普勒超声有助于外周动、静脉血栓的诊断;M型超声、切面超声则有助于心瓣膜结构和赘生物的检测;B超还可监测妊娠中、晚胎盘功能和胎儿状况。

  3.2.2 影像学检查:影像学检查对血栓评估最有意义,动静脉血管造影可显示阻塞部位,磁共振成像(MRI)有助于明确血栓大小和梗死灶范围。

  3.2.3 组织活检:皮肤、胎盘或其他组织活检表现为血管内栓塞形成,一般无淋巴细胞或白细胞浸润,同样肾活检也表现为肾小球和小动脉的微血栓形成。

  诊断要点

  原发性APS的诊断主要依靠临床表现和实验室检查,还必须排除其他自身免疫病和感染、肿瘤等疾病引起的血栓。至今国际上无统一的诊断标准。

  4.1 分类标准:目前诊断APS最常用的分类标准,见表2,抗β2-GP1抗体已被列入2006年悉尼标准。悉尼APS分类标准为了提高诊断特异性,对血栓和病态妊娠的临床表现进行了定义:血管栓塞需影像学的依据,如为小血管的栓塞,组织学还必须证实血管壁附有血栓,但没有显著炎症反应;对于病态妊娠有了明确的定义,同时要排除母亲解剖、激素异常及双亲染色体异常。

表2 2006年悉尼国际APS会诊修订的分类标准

  诊断APS必须具备下列至少1项临床标准和1项实验室标准a

  临床标准

  1 血管栓塞b

  任何器官或组织发生1次以上c的动脉、静脉或小血管血栓d,血栓必须被客观的影像学或组织学证实。细胞学还必须证实血管壁附有血栓,但没有显著炎症反应。

  2 病态妊娠

  ①发生1次以上的在10周或10周以上不可解释的形态学正常的死胎,正常形态学的依据必须被超声或被直接检查所证实,或②在妊娠34周之前因严重的子痫或先兆子痫或严重的胎盘功能不全e所致1次以上的形态学正常的新生儿早产,或③在妊娠10周以前发生3次以上的不可解释的自发性流产,必须排除母亲解剖、激素异常及双亲染色体异常

  实验室标准f

  1 血浆中出现LA,至少发现2次,每次间隔至少12周

  2 用标准ELISA在血清中检测到中-高滴度的IgG/IgM类aCL抗体(IgG型aCL>40GPL;IgM型aCL>40MPL;或滴度>99的百分位数);至少2次,间隔至少12周

  3 用标准ELISA在血清中检测到IgG/IgM型抗β2-GP1抗体,至少2次,间隔至少12周(滴度>99的百分位数)

  注:aAPS的诊断应避免临床表现和aPL阳性之间的间隔<12周或>5年。b当共存遗传性或获得性引起血栓的因素时也能诊断APS,但应注明(A)存在;(B)不存在其他引起血栓的因素。危险因素包括:年龄(男性>55岁,女性>65岁);存在已知的心血管危险因素(如高血压、糖尿病、低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低、胆固醇降低、吸烟、心血管病早发的家族史、体质量指数≧30kg/m2、微量白蛋白尿、肾小球滤过率<60ml/min)、遗传性血栓倾向、口服避孕药、肾病、恶性肿瘤、卧床和外科手术。因此,符合APS分类标准的患者应该按照血栓发生的原因分层。c过去发生的血栓可以认为是1项临床标准,但血栓必须是经过确切的诊断方法证实的,而且没有其他导致血栓的病因。d浅表静脉血栓不包括在临床标准中。e通常可普遍接受的胎盘功能不全包括以下4个方面:①异常或不稳定的胎儿监护试验,如非应激试验阴性提示有胎儿低氧血症;②异常的多普勒流量速度波形分析提示胎儿低氧血症,如:脐动脉舒张末期无血流状态;③羊水过少,如:羊水指数≤5cm;④出生体质量在同胎龄平均体质量的第10个百分位数以下。f强烈推荐研究者对APS患者进行分型:Ⅰ,1项以上(任意组合)实验室指标阳性;Ⅱa,仅LA阳性;Ⅱb,仅aCL阳性;Ⅱc,仅抗β2-GP1抗体阳性

  4.2 鉴别诊断:单从临床表现或实验室检查很难确诊原发性APS。一个有中高滴度aCL或LA阳性的患者,并有以下情况应考虑APS可能:①无法解释的动脉或静脉血栓;②发生在不常见部位的血栓(如肾或肾上腺);③年轻人发生的血栓;④反复发生的血栓;⑤反复发作的血小板减少;⑥发生在妊娠中晚期的流产。静脉血栓需与蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺陷症、血栓性血小板减少性紫癜、纤溶异常、肾病综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、白塞病及与口服避孕药相关的血栓等疾病相鉴别。动脉血栓需与高脂血症、糖尿病血管病变、血栓闭塞性脉管炎、血管炎、高血压等疾病相鉴别。

  需要注意的是aPL的出现并不一定发生血栓,约12%的健康人中可以出现IgG或IgM类aCL抗体阳性。梅毒和艾滋病、Lyme病、传染性单核细胞增多症、结核等疾病分别有93%、39%、20%、20%的aPL阳性率。一些药物如酚噻嗪、普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯达嗪、苯妥英钠、奎宁、普萘洛尔和口服避孕药也可以诱导出aPL,另外,有一些恶性肿瘤如黑色素瘤、肾母细胞癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出现aCL或抗β2-GP1抗体阳性。

  治疗方案及原则

  5.1 一般原则

  对原发性APS的治疗主要是对症处理、防止血栓和流产再发生。一般不需用激素或免疫抑制剂治疗,除非对于继发性APS,如继发于SLE或伴有严重血小板减少(<50x109/L)或溶血性贫血等特殊情况。抗凝治疗主要应用于aPL阳性伴有血栓患者,或抗体阳性又有反复流产史的孕妇。对无症状的抗体阳性患者不宜进行抗凝治疗,见表3。常用抗凝药物用法如下。

  5.1.1 肝素及低分子量肝素(LMWH):肝素是未分层的混合物,相对分子质量在3000-57000,LMWH是指用化学和酶学方法将肝素裂解并提纯的一组相对分子质量在4000-6000的葡胺糖。LMWH与肝素相比有以下特点:①半衰期长,肝素为1h(0.4-2.5h),而LMWH是它的2倍;②抗血栓的作用强,而抗凝作用弱;③对血小板作用小;④不易引起骨质疏松。

  近年来肝素用量趋小剂量化,成人每日用量<15000U,临床上静脉或皮下注射使用。LMWH可以皮下注射,剂量为2500-3000U,一般每日1次;剂量较大时亦可1次/12h。

  监测肝素治疗的实验室指标,通常用APTT,使肝素剂量控制在健康对照的1.5-2.0倍为宜。肝素过量引起出血,可以用鱼精蛋白中和,1mg鱼精蛋白可中和100U肝素,鱼精蛋白宜缓慢滴注。

  5.1.2 华法令:华法令的抗凝机制是抑制维生素K依赖的凝血因子的合成,因此由华法令过量引起的出血,可以用维生素K拮抗治疗。本药有致畸作用,孕妇禁忌。本药半衰期是33h,一般要服12-24h才能起作用,要从小剂量逐渐增加,初期给2.5-5mg/d,维持量因人而异,一般<7.5-10mg/d,平均4-6mg/d。

  华法令用PT监测,用国际标准比率(INR)评估。INR=患者PT/标准PT,如INR>3.0出血风险加大,INR>5出血风险极大。

表3 APS伴中-高滴度aPL患者的治疗方案

临床情况

治疗

无症状

不治疗,或阿司匹林75mg/d

可疑血栓

阿司匹林75mg/d

反复静脉血栓

华法令,国际标准比率(INR)2.0-3.0,无限期

动脉血栓

INR3.0,无限期

初次妊娠

不治疗,或阿司匹林75mg/d

单次流产,<10周

不治疗,或阿司匹林75mg/d

反复流产,或10周以后流产,无血栓

妊娠全过程及产后6-12周小剂量肝素(5000U,每日2次)

反复流产,或10周以后流产,血栓形成

妊娠全过程肝素治疗,产后用华法令

网状青斑

不治疗,或阿司匹林75mg/d

血小板>50x109/L

不治疗

血小板<50x109/L

泼尼松1-2mg/kg

注:参考Lockshin MD,Antiphospholipid syndrome(Kelley 风湿病学第8版)

  5.1.3 抗血小板药物:抗血小板药物能抑制血小板的黏附、聚集和释放功能,防止和抑制血栓形成。可以选用:①阿司匹林抑制血栓素(TXA2)的产生,用法50-300mg/d,或磺吡酮0.2g,每日3次;②双嘧达莫抑制Ca2+活性,增高血小板内cAMP的浓度,可与阿司匹林合用,用法25-50mg,每日3次;③噻氯匹定能过ADP受体抑制血小板和纤维蛋白原连接,用法0.25g,每日1-2次。④氯吡格雷可以抗血栓形成和纤维溶解,与阿司匹林、肝素、非甾体解热镇痛药和华法令等药物同时使用存在协同,需慬慎。剂量75mg/d,每日1次。

  5.1.4 羟氯喹:可以减少aPL的生成,有抗血小板聚集作用,近期有研究提示它可以保护患者不发生血栓。不良反应有头晕、肝功能损害、心脏传导系统抑制、眼底药物沉着等,但不良反应比氯喹轻,发生率低。用法0.2-0.4g/d。

  5.2 急性期治疗

  急性期血栓可行取栓术,静脉血栓在72h内手术,动脉血栓在8-12h内行取栓术或血管旁路术。有手术禁忌者可溶栓,国内常用的药物有尿激酶、链激酶,溶栓后用肝素或华法令抗凝治疗。但是临床经验提示溶栓药物对APS无助,因为很快能发生再栓塞。

  5.3 慢性期治疗

  在慢性期以口服抗凝治疗为主,长期抗凝治疗会降低血栓的复发率,但亦会增加出血机会,应特别注意。抗凝治疗应监测INR,对动脉血栓应控制在2.5-3.0,静脉血栓则宜在2.0-3.0。一般认为经良好抗凝治疗仍有血栓发生的患者,可加用羟氯喹。

  5.4 妊娠期治疗

  APS孕妇应按以下情况处理:①既往无流产史,或妊娠前10周发生的流产,通常以小剂量阿司匹林治疗;②既往有妊娠10周后流产病史,在确认妊娠后,皮下注射肝素5000U,每天2次,直至分娩前停用;③既往有血栓史,在妊娠前就开始用肝素或LMWH抗凝治疗,在妊娠期不用华法令;④产后治疗,由于产后3个月内发生血栓的风险极大,故产生应该继续抗凝治疗6-12周;如果可能,在产后2-3周内把肝素改为华法令。

  5.5 血小板减少的治疗

  对血小板>50x109/L的轻度血小板减少而不合并血栓的患者,可以观察;对有血栓而血小板<100x109/L患者要谨慎抗凝治疗;血小板<5x109/L禁止抗凝,可以用泼尼松1-2mg.kg-1.d-1,大剂量静脉丙种球蛋白注射,400mg/kd,待血小板上升后抗凝治疗。

  5.6 恶性APS

  本综合征常是骤然起病,原因可能与停用抗凝治疗、感染和疾病活动所诱发。一般主张抗凝并同时使用较大剂量激素。必要时联合血浆置换、免疫吸附和静脉注射免疫球蛋白。其他治疗如抗CD20抗体也可以使用。

注:本文发表于《中华风湿病学杂志》2011年第15卷第6期P407-410。

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