类白血病反应？JMML?

新生儿外周血白细胞总数增高，可能是类白血病反应，也可能是AL（急性白血病），或是MPN及MDS/MPN等。只有行外周血细胞形态和细胞化学染色分析，才能加以鉴别。同时应行染色体分析和基因突变检测。

病例提供者

1.朱君（ 南京市儿童医院检验科） 

2.王蓉 （南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院血液科实验室）

病例整理者

张姝 （江苏省靖江市人民医院检验科）

审校

张建富 （南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院血液科）

来源：检验细胞形态学之家

现病史

患儿，男，4天16小时。患儿系G1P1，孕35+3周，早产于某个医院治疗（治疗过程及方案不详），出院一周后复查血常规发现白细胞计数较早明显升高，为进一步诊治，收入我院，患儿病程中无发热、气粗、青紫、吐奶和腹泻。大小便未见异常。体格检查：T37.3℃，呼吸、血压正常，皮肤无黄染，心率齐。肝肋下1.cm，脾肋下未及。腹部无包块。

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一、病史特点：

患儿男，为新生儿，且早产，住院治疗，当时肯定有外周血常规检查，并且外周血白细胞总数增高，也遗憾的是没有复片，如果复片就会发现问题。但医院肯定告知患儿家属定期复查外周血常规，因此，患儿在出生后14天左右，再次去医院复查外周血常规，此次外周血常规示与前次明显增高，患儿为明确诊断入住南京市儿童医院血液科。
体格检查：无发热、气粗、青紫、吐奶、腹泻等。肝肋下1.0cm。脾肋下未及肿大。腹部无包块。
综上所述，本患儿为早产儿，多次查外周血常规示白细胞总数增高，且有增高趋势，从我提供的多次外周血常规可以看出。

二、外周血常规细胞形态特征：
外周血白细胞总数明显增高，分类可见原始细胞，约占6.0%，中晚幼粒易见。可见病态粒细胞，单核细胞比例增高，约占10%，绝对值大于1.0X10⁹/L

，可见幼稚单核细胞。关键一点阅片易见小巨核细胞，可见异形巨大血小板。成熟红细胞大小不等，可见大红细胞。
骨髓细胞形态：骨髓有核细胞增生明显活跃，粒系增生明显活跃，中晚幼粒比例增高，可见病态粒细胞，原始细胞比例1.6%。红系增生减低，分类未见有核红。成熟红细胞大小不等，可见大红细胞。巨核细胞增生活跃，阅片易见小巨核及微巨核细胞。血小板形态同外周血。单核细胞可见。

三、诊断思路：
1.类白血病反应，儿童尤其是新生儿外周血白细胞增高，多见类白血病反应。
类白血病反应类型有多种：
粒细胞型，粒细胞型类白血病反应，外周血白细胞总数增高，多见中晚幼粒及成熟粒细胞，胞质中可见中毒颗粒及空泡变性。但很少见原始细胞及病态粒细胞。更不见小巨核细胞。本患儿不可能是类白血病反应，尤其不可能是类粒细胞型白血病反应。
类淋巴细胞型，不考虑，因患儿淋巴细胞比例不增高，也不见幼淋巴细胞。同样类淋巴细胞白血病反应，也不见粒系病态造血和小巨核细胞等。
类单核细胞型，不考虑。患儿单核细胞比例较高，但不是明显增高。本患儿以粒系增高为主，又有粒系病态和小巨核细胞。因此类单核细胞型白血病反应不成立。类红白血病型。更不在考虑范围。
2.骨髓增殖性肿瘤（MPN），骨髓增殖性肿瘤可引起外周血白细胞总数明显增高，此类疾病为有效造血，因此无病态造血现象。况且如果考虑是这类疾病，那是何种类型呢？我看一个都不沾边。
3.MDS/MPN综合征，该类疾病，既有MDS特征，又有MPN特征。也就是说有病态造血现象和增殖现象。
因此，根据本患儿外周血和骨髓细胞形态考虑MDS/MPN综合征中某亚型比较靠谱，即JMML。

四、诊断：
1.JMML可能性大
2.建议结合临床、染色体检查及分子生物学检查。

张姝早上好，在文献复习前，四后加以下内容。

五、不足：
1.本患儿诊断中外周血白细胞总数增高，原始细胞约占6.0%，未行组化染色（POX）来标定该原始细胞是否为髓系系统，这点以后要注意。
2.知患儿做了PH染色体和BCR/ABL融合基因，且为阴性。但未见报告。
3.血红蛋白电泳未做，不知HbF是否增高。
4.未做基因突变检测。因90%的JMML有特征的基因突变。

综上所述，诊断中还有很多问题，其实以前我们讨论的病例也有这种现象，应考虑的仔细一点，完善资料和检查。

 文献复习

1.幼年型粒单核细胞白血病（JMML），是一种克隆性骨髓多能干细胞疾病。主要发生于婴幼儿和儿童。其特点是粒系和单核系异常增殖，外周血和骨髓中原始细胞+幼单核＜20%，并伴有红系和巨核系发育异常。无BCR/ABL融合基因，有特征性累及RAS/MAPK通路基因的突变。

2.流行病学
JMML在14以下儿童中的发病率约为1.3/10万，占儿童白血病的2.0%～3.0%以下。确诊年龄从出生后到青春期早期。但75%小于3岁。男女比约2：1。约10%JMML患有Ⅰ型神经纤维瘤病（NF-1）。

3.病因
JMML病因不明。NF-1患儿发生髓系肿瘤，特别是患JMML的风险增高200-500倍。

4.临床表现
JMML患儿常有倦怠、发热等全身症状，约半数患儿有扁桃体炎或支气管炎，40%～50%有皮肤损害，表现为斑丘疹、黄色瘤，合并NF-1者还可以有咖啡牛奶色斑，几乎患儿都有肝脾肿大。

5.血液学表现
外周血白细胞总数增高、贫血和血小板减少。原始细胞一般小于5.0（包括原始粒细胞和原幼单核细胞）%，外周血中易见中晚幼粒，，且有病态粒细胞。单核细胞比例增高，绝对值大于1.0X10⁹/L。可见有核红，可见病态造血现象，成熟红细胞可见大红细胞等。血小板不定。小巨核细胞不是诊断必须依据。但见到病态巨核细胞及病态血小板对诊断有重要帮助。
骨髓改变本身也不具有诊断意义。但原始细胞小于20%。且绝不见Auer小体。巨核系常减少，可见病态巨核细胞。

6.诊断
2008年WHO分类中JMML诊断标准如下：
（1）外周血中单核细胞增多，＞1.0X10⁹/L。
（2）外周血和骨髓中原始细胞（包括原始粒细胞和原幼单核细胞）＜20%。
（3）无ph染色体或BCR/ABL融合基因。
（4）外加以下各项中两项或两项以上
a.HbF高于年龄应有值。
b.外周血中有不成熟粒细胞。
c.白细胞数＞10X10⁹/L。
d.有克隆性染色体异常（如单体7）。
f.体外培养中髓系祖细胞对GM-CSF高度敏感。

2016年WHO在JMML的诊断标准与2008年无差异。

鉴于约90%患儿存在体细胞或胚系突变，因此2016标准强调基因突变检测。

如：PTPN11（蛋白酪氨酸磷酸酶非受体11）。

KRAS和NRAS。RAS基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种，分别为HRAS、KRAS和NRAS。

CBL或NF1基因突变，这些基因不重合突变。这些基因激活RAS/MAPK（膜受体酪氨酸蛋白激酶信号传递途径）途径，参与细胞生长调控和增殖。

病例提供者

朱君

女，  南京儿童医院检验科主管技师，南京医科大学医学检验本科毕业，从事血液疾病形态学诊断13年，年诊断病例约2000余人次。2004年于江苏省人民医院血液科白血病研究室细胞形态学诊断组进修学习，并发表相关专业文章数篇。

 

王蓉

女，主管技师。2006年7月毕业于江苏大学临床医学检验专业，2006年8月至今在江苏省人民医院血液科实验室工作。2007年7月到江苏省血液病研究所研修三个月，系统学习了染色体核型分析技术，荧光原位杂交技术。2011年8月到中国医学科学院血液病研究所，天津血液病医院研修骨髓病理诊断技术，熟练掌握了血液系统疾病骨髓病理诊断技术。2015年获临床执业医师资格。掌握各类血液病的临床及诊断技术，掌握WHO的诊断及最新进展。擅长多种恶性血液病的骨髓涂片及骨髓病理诊断及鉴别诊断，尤其对淋巴肿瘤的病理诊断及鉴别诊断有独特见解。

病例整理者

张姝

女，检验技师。本科学历，毕业于江苏大学医学检验专业，现就职于江苏省靖江市人民医院检验科。2012年至2015年参加四川大学华西医院住院医师规范化培训，重点学习骨髓细胞形态学诊断。具有丰富的血液学理论，能熟练掌握常见血液病的诊断与鉴别诊断。先后发表论文两篇，主要研究方向：骨髓细胞形态。