胆红素一直被认为是人体内的毒性代谢产物，在临床中用于评估肝功能和黄疸。近年来的大量研究发现，胆红素是一种天然的内源性抗氧化剂，具有重要的生理功能，包括抗自由基、抗炎、抗补体、抗免疫和抗血管平滑肌增殖作用，可保护血管内皮功能，并能抑制血小板活化等。本文就胆红素的生理功能、胆红素水平与冠心病风险之间的关系、胆红素在冠心病发病过程中的生理性保护作用进行综述。 一、胆红素的生理功能 1.胆红素的来源及代谢： 胆红素是人体胆汁中的主要色素，是铁卟啉化合物的主要代谢产物，正常人每日可产生胆红素250～350 mg。胆红素在体内有2个主要来源： (1)被肝、脾、骨髓单核-巨噬细胞吞噬的衰老红细胞，分解释放出血红蛋白，而后分解成为珠蛋白和血红素，血红素在血红素加氧酶的催化下分解为胆绿素、一氧化碳和二价铁离子，胆绿素则在胆绿素还原酶的作用下还原成胆红素，此种方式占胆红素生成量的80%以上； (2)还有10%的胆红素是由骨髓幼稚红细胞的血红蛋白和肝内含有亚铁血红素的蛋白质分解代谢产生，称之为旁路胆红素。由上述途径形成的胆红素为非结合胆红素，非结合胆红素与血浆白蛋白结合后输送到肝脏。在肝细胞内，在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(uridine diphosphate-glucuronosyltransferase，UGT)的催化下，通过结合反应将脂溶性非结合胆红素转化为水溶性结合胆红素，形成胆汁。 在生理状态下，通常大约不到10%的胆红素在排入肠道后，被还原为尿胆原和粪胆原，其中大部分排出体外，小部分参加'肝肠循环'。在正常情况下，血清总胆红素浓度为3.4～17.1 μmol/L，胆红素在血液循环中的生成和排泄保持着动态平衡。 2.胆红素代谢的相关酶系： 血红素加氧酶(heme oxygenase，HO)是血红素分解代谢的起始酶及限速酶，也是目前已知最易被诱导的抗氧化防御酶。HO由不同基因编码合成3种同工酶，分别为HO-1、HO-2和HO-3。HO-1又称为诱导型酶，许多因素均可诱导其活性及蛋白表达增加，如低氧、氧化应激、炎症反应、缺血再灌注、休克和重金属等。 许多研究表明，HO-1在心血管系统中有调节血管紧张度、抗血管平滑肌增殖、抗内皮细胞凋亡和血管形成等作用。HO-1的组织保护作用依赖于其终产物胆红素和一氧化碳。HO-2则是血红素氧化酶的另一种亚型，是脑内血红素氧化酶的主要亚型，具有神经保护作用。HO-3在人体中不表达。 胆绿素还原酶催化胆绿素生成胆红素，其有2种亚型，分别为胆绿素Ⅸα还原酶和胆绿素Ⅸβ还原酶。现已证实，胆绿素Ⅸα还原酶蛋白与HO-1蛋白结合，从而调节HO-1的活性，促进胆绿素的释放；并且胆绿素Ⅸα还原酶蛋白也是HO-1在氧化应激诱导下转录调控蛋白之一。Baranano等认为，胆绿素Ⅸα还原酶缺陷型HeLa细胞的活性氧化粒子水平远高于野生型细胞，表明胆绿素Ⅸα还原酶具有抗氧化作用。 3.胆红素的结构： 在低氧环境中，胆红素以酮式和醇式2种形式存在，具有特殊的卷曲结构，含有一延伸的共轭双键系统，在体内与白蛋白结合后呈现不对称性，使其分子C-10上的氢转化为有活性的氢原子，极易与自由基结合，具有极强的抗氧化性，其无论是在血液循环中，还是在血管外间隙中，均具有抗氧化作用。 4.胆红素的基因： 研究较多的基因包括UGT1A1和有机阴离子转运多肽1B1(SLCO1B1)基因。Hunt等通过分析胆红素的基因分离现象，证实存在一种能提升胆红素水平、预防冠心病的主要基因，并预测该基因可能是UGT1A1。后续研究表明，纯合子UGT1A1*28等位基因携带者的胆红素水平较高，而其心血管疾病患病率较低，UGT1A1*28(7/7基因型)可能在降低心血管疾病的发病及病死率中起到重要作用。 二、胆红素与冠心病的关系 1.低浓度胆红素与冠心病的相关性： 许多研究表明，低浓度胆红素与心血管疾病发病风险增加呈正相关，认为低血清胆红素浓度(即<10>通过流行病学调查，首次发现冠心病的形成与血清胆红素浓度呈负相关，当血清胆红素浓度下降到一半时，冠心病危险性增加47%，并首次提出低浓度血清胆红素是冠心病的独立危险因素(OR＝1.94，95%CI 1.22～3.06，P<> Madhavan等的研究表明，有心血管疾病家族史的个体有较低的血清胆红素浓度，提示低浓度血清胆红素可能与遗传因素有关。Turfan等的研究显示，低血清胆红素浓度与冠心病严重程度呈负相关(P<> Kim等的研究表明，胆红素与Framingham危险评分呈负相关(女性：r＝－0.086, P<>r＝－0.104, P<>r＝－0.067，P<>r＝－0.128,P<>纳入研究对象130 052例，平均随访43个月，发现胆红素与心血管事件呈非线性(U形)相关(P<0.000 1)；胆红素浓度为5="" μmol/l的患者与胆红素浓度为10=""> 研究证实，低胆红素浓度与血红蛋白浓度增加，以及甘油三酯、极低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和高密度脂蛋白胆固醇的降低相关。也有研究表明，低胆红素浓度与糖耐量异常有关。研究显示，低血清胆红素浓度者易患代谢综合征，而代谢综合征可以显著提高心脏病和卒中的发病风险。 2.高浓度胆红素与冠心病的相关性： 高浓度胆红素与心血管疾病的相关性也日益受到广泛的关注。Novotný和Vítek的荟萃分析结果表明，血清胆红素浓度与男性动脉粥样硬化的发展呈负相关和剂量-反应关系。 研究显示，血清胆红素浓度> 17 mmol/L者患心血管疾病的风险降低80%。温和升高的非结合胆红素与心血管疾病包括心肌梗死、外周动脉疾病和缺血性心脏病呈负相关(r＝－0.361, P<0.000>Gullu等的研究表明，高浓度血清胆红素能增加冠状动脉的血流储备，改善冠状动脉微循环功能及冠状动脉粥样硬化程度。 目前有一种假设称，升高的血清胆红素浓度可降低家族性高胆固醇血症患者的心血管疾病发病风险。Inoguchi等的研究表明，与单纯患有糖尿病患者比较，糖尿病合并良性非结合性胆红素血症患者发生血管并发症(包括心血管疾病、脑血管疾病)的可能性较小。 这种保护机制尚不完全清楚，但是，轻微升高的非结合胆红素可能会增加胰岛素敏感性、放大胰岛素信号和提高葡萄糖耐量。Vítek等在3年的跟踪研究中发现，只有2%的良性非结合性胆红素血症患者发生缺血性心脏病，而一般人群为12.1%，表明良性非结合性胆红素血症可以明显降低心血管疾病的发病风险。 三、胆红素在心血管保护中的作用机制 详细内容请见下文 四、展望 详细内容请见下文 参考文献【略】
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