黄理明/陆海琦/卢海 评：一例HER-2阳性晚期乳腺癌病例

来源：肿瘤资讯

【35 under 35】风采展示第二轮已经开始啦！本轮正经名叫“病例实战分析”，不正经名叫“互相伤害”，哈哈哈~100位入围选手每人提交一个有意思的病例，并就病例提出一个问题，形成一个病例库！然后100位入围选手从病例库中任意选择一个非自己提供的病例进行解读并回答问题！最后，我们将呈现病例 别人的点评 病例提供者自己的点评，同步展示！

100位小伙伴已将自己的病例提交，并提出了问题，让我们一起先阅读下精彩病例吧！

患者病史摘要

患者，女性，50岁，因“左乳癌术后肝转移”于2013-11-22收住。

现病史：患者2013-10-21因“发现左乳肿块10天”就诊，查胸部SCT示：左乳腺外侧腺体致密，建议结合乳腺专项检查，两肺CT平扫未见明显异常，肝内低密度灶，建议结合腹部检查。2013-10-22行“左乳癌改良根治术”，术后病理：左乳腺浸润性导管癌（大小约2*1.8*1.5厘米），左腋下14/20只淋巴结转移。IHC示：ER-、PR-、HER-2（3 ）、KI-67（ ，45%）、TOPOⅡ 、P53-。术后于2013-10-31行上腹部MRI示：肝多发转移（最大约13*13mm），肝S7段囊肿。2013-11-15行PET-CT示：肝脏多发转移，肝右叶为主，最大约1.5厘米（SUV最大值为3.7）。现患者一般情况可，无恶寒发热，无咳嗽咳痰，无痰中带血，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，无周身骨关节疼痛等不适主诉，为进一步治疗来院。

既往史：平素体质一般，患有“慢性乙型病毒性肝炎”20年余，目前病情稳定。余无殊。

个人史：无殊。

婚育史：

28岁结婚，育有1女，足月产1次，流产2次。

月经：经期7天

初潮年龄16岁————————末次月经时间2013-11-03

月经周期22-23天

月经及白带情况：正常。

家族史：患者家族中无肿瘤患者，父母均体健，无遗传倾向疾病。

体格检查：

PS评分0分，皮肤巩膜无黄染，心肺无殊，腹平软，未及明显肿块，无压痛及反跳痛，肝脾下界未触及。

影像学检查：

2013-10-18 B超：左乳腺外上实质占位（BI-RADS：4C），左侧腋下淋巴结。

2013-10-21 乳腺MRI：左乳腺外上占位考虑MT可能（约23*20mm），BI-RADS：4C。右乳腺未见明显异常：BI-RADS：1。

2013-10-21 胸部SCT示：左乳腺外侧腺体致密；双肺无明显异常；肝内低密度灶，建议结合腹部检查。

2013-10-30 ECT：全身骨显像未见明显转移征象。

2013-10-31 上腹部MRI示：肝多发转移（最大约13*13mm），肝S7段囊肿。

2013-11-15 PET-CT示：肝脏多发转移，肝右叶为主，最大约1.5厘米（SUV最大值为3.7）。

病理检查：

2013-10-29 术后病理：左乳腺浸润性导管癌（大小约2*1.8*1.5厘米），左腋下14/20只淋巴结转移。IHC示：ER-、PR-、HER-2（3 ）、KI-67（ ，45%）、TOPOⅡ 、P53-。

问题：

1.该患者术前的常规检查是否存在不足？

2.对于乳腺癌患者，应该如何完善术前全面评估？

3.该患者进行原发灶手术切除是否合理？

4.一线治疗方案的选择？是否有必要行肝内病灶活检以明确病理？

此病例共有3位入围选手点评，分别为4-黄理明、10-陆海琦、80-卢海 ；病例提供作者为：35-李广亮。详情如下：

点评医生简介：4-黄理明

点评内容分享：

1.该患者术前的常规检查是否存在不足？

根据术前乳腺彩超和MRI的结果，该患者临床TN分期为cT2N1-2，且患者无其它症状体征，术前已经完善乳腺彩超、乳腺MRI和胸部CT，术前常规检查完善，并无不足。但该患者胸部CT扫及肝内低密度灶，不排除转移可能，因此，我们团队认为术前需进行肝脏MRI以进一步明确分期。

2.对于乳腺癌患者，应该如何完善术前全面评估？

对于乳腺癌患者的术前全面评估，尚无可行的成本效益分析研究指导临床实践。目前NCCN指南推荐术前根据症状、体征和ALP等指标，针对性地选择评估检查，容易错估分期，导致错误的治疗决策。我们团队对于初诊乳腺癌患者，考虑临床分期II期及以上者，均要行乳腺彩超、乳腺MRI、胸部 腹部CT平扫、骨ECT检查，如有可疑征象，我们会进一步检查以尽量准确地分期。

3.该患者进行原发灶手术切除是否合理？

根据该患者术前术后的检查和病理结果，该患者分期为pT2N3acM1 IV期，依据目前的循证医学证据，IV期患者以系统治疗为主，手术仅推荐应用于出血等急症。尽管有一些研究提示原发灶切除可能使晚期乳腺癌患者OS获益[1, 2]，但分层分析结果显示仅有单纯骨转移的晚期乳腺癌能从原发灶切除中获益[1]，该患者为肝脏多发转移，无法从手术切除原发灶中获益。而且这些研究为回顾性研究，存在选择偏倚等问题，证据强度不足。同时，目前公布的前瞻性随机研究结果均显示原发灶切除并不能使晚期乳腺癌患者OS获益[3, 4]。因此，我们团队认为该患者原发灶手术切除证据不足。

4.一线治疗方案的选择？是否有必要行肝内病灶活检以明确病理？

根据国内的药物可选择性等国情，我们团队考虑一线治疗方案为多西他赛 曲妥珠单抗。如果条件许可，可以考虑多西他赛 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗作为一线治疗方案。2012年发表的CLEOPATRA研究结果显示多西他赛 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者，可以显著延长的PFS和OS[5]。

现有研究表明，乳腺癌原发灶与同时性转移灶、异时性复发转移灶之间的ER、PR、Her-2等表达存在差异。因此，我们团队认为，在患者知情同意的情况下，可进行肝转移灶穿刺活检，以指导后续治疗。

--------------------------------------点评医生简介：10-陆海琦

点评内容分享：

1.该患者术前的常规检查是否存在不足？

答：该患者的术前常规检查存在不足，没有进行腹部影像学检查。在胸部SCT提示“肝内低密度灶，建议结合腹部检查”的情况下，术前未进行腹部影像学检查就进行手术似乎太仓促了，如果当时发现肝脏多发转移，治疗决策可能就完全不同了。

2.对于乳腺癌患者，应该如何完善术前全面评估？

答：根据NCCN指南，基本检查项目包括：病史和体检，全血细胞计数（包括血小板计数），肝功能检查和碱性磷酸酶检测，双侧乳房X线摄片、必要时行乳腺及相应引流区域超声检查，病理检查，明确肿瘤ER、PR和HER-2状况，对遗传性乳腺癌高危患者进行遗传学咨询；乳腺影像学检查备选项目：乳腺MRI；如为临床ⅢA期（T3、N1、M0）考虑以下检查：骨扫描（2B类）、胸腹±盆腔超声，疑有脏器转移时，再进行CT或MRI检查、胸部影像学检查；根据症状或体征做补充检查：如果有局部骨痛症状或碱性磷酸酶升高应进行骨扫描，如果有碱性磷酸酶升高、肝功能异常，有腹部症状、腹部或盆腔体检发现有异常体征，则行腹部±盆腔超声或CT、MRI检查；如出现肺部症状应行胸部影像学检查；可选择FDG PET/CT（T3、N1、M0）（2B类）；如果有指征，考虑进行生育咨询。

3.该患者进行原发灶手术切除是否合理？

答：目前初诊MBC患者是否接受局部手术存在争议，临床前研究提示局部手术会加快MBC进展，一些回顾性研究提示局部手术可以改善MBC患者生存[1-3]，但也有部分研究提示局部手术没有带来生存获益[4]。印度的TATA研究评价了局部手术对初诊MBC患者总生存的影响，结果发现一线化疗敏感的初诊转移性乳腺癌患者接受原发部位手术和腋窝清扫后没有总生存获益[5]。土耳其的MF07-01研究评价了原发部位手术对Ⅳ期乳腺癌OS的影响，结果发现原发部位手术和腋窝清扫没有改善IV期乳腺癌总生存；但是亚组分析发现单灶性骨转移亚组能从起始手术中获益，而多灶性肝/肺转移接受起始手术增加了死亡风险[6]；最终的结论仍需要更加长期的随访数据证实。

4.一线治疗方案的选择？是否有必要行肝内病灶活检以明确病理？

答：对于既往未接受过曲妥珠单抗辅助治疗的HER-2阳性复发转移乳腺癌，以曲妥珠单抗为基础的联合化疗方案是这部分患者晚期一线治疗标准方案。一线治疗的首选应该是曲妥珠单抗为基础的治疗，根据患者激素受体情况、既往（新）辅助治疗用药情况选择治疗方案，能够使患者受益。H0648g和M77001研究证实在紫杉类基础上联合曲妥珠单抗治疗能够显著提高PFS和OS，确立了曲妥珠单抗联合紫杉类在一线标准治疗中的地位[7-8]。HERNATA研究证实曲妥珠单抗联合长春瑞滨也能取得相似疗效[9]。紫杉类药物治疗失败的患者，曲妥珠单抗还可以联合卡培他滨[10]。CHAT研究证实，对于能够耐受双药化疗的患者，曲妥珠单抗联合多西他赛加卡培他滨，比曲妥珠单抗联合多西他赛疗效更好，尤其适用于考虑维持治疗的患者[11]。曲妥珠单抗联合紫杉醇加卡铂，比曲妥珠单抗联合紫杉醇疗效更好[12]。而BCIRG 007研究则发现加用卡铂不增加多西他赛 曲妥珠单抗的抗肿瘤活性，TH（多西他赛 曲妥珠单抗，多西他赛100 mg/m2）和TCH（多西他赛 卡铂 曲妥珠单抗，多西他赛75 mg/m2）治疗HER2扩增MBC毒性尚可接受[13]。CLEOPATRA研究证实，目前国际上HER-2阳性晚期乳腺癌标准一线治疗为帕妥珠单抗、曲妥珠单抗双靶向联合多西他赛[14]。但帕妥珠单抗尚未在中国上市，因此国内目前一线首选的方案仍是曲妥珠单抗联合紫杉类药物。患者接受曲妥珠单抗联合化疗时，有效化疗应持续至少6~8个周期，同时取决于肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度。化疗停止后，可考虑曲妥珠单抗维持治疗。如果患者获得完全缓解，曲妥珠单抗靶向治疗的持续时间应权衡治疗毒性、经济负担等情况，也可以在病情完全缓解后数年，部分患者暂停抗HER-2治疗，病情再度进展后可恢复使用以前曾使用获益的抗HER-2药物治疗[15-16]。

对于本例患者，可选的治疗方案有紫杉醇 曲妥珠单抗，紫杉醇 卡铂 曲妥珠单抗，多西他赛 曲妥珠单抗，多西他赛 卡培他滨 曲妥珠单抗，长春瑞滨 曲妥珠单抗等。

考虑到HER-2阳性晚期乳腺癌的异质性，有必要行肝内病灶活检以进一步明确转移灶的病理特征和分子分型。若患者因为各种原因不能或不愿接受肝脏病灶穿刺活检，鉴于患者原发灶病理明确为HER-2阳性乳腺癌，可直接行化疗联合抗HER-2靶向治疗。

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点评医生简介：80-卢海

点评内容分享：

1.该患者术前的常规检查是否存在不足？

结合2016版中国晚期乳腺癌专家共识及ESMO晚期乳腺癌（ABC3）诊疗过程中检查推荐，尚需完善的相关检查：

血液学检测：肝功能、乙型肝炎DNA、乳腺癌及肝癌肿瘤标志物等；

影像学检查：术前乳房钼靶检查，心脏彩超、上腹部MRI（术前胸部CT提示肝脏低密度灶），术前骨扫描等

术前穿刺活检：乳房肿物直径2cm，有必要术前行乳房肿物穿刺病理检查，明确乳腺癌分子分型，如果术前明确为HER-2（3 ）（HER-2阳性型病人预后相对较差，容易发生远处转移）术前需要仔细评估全身的一般情况，尤其是术前胸部CT提示肝内低密度灶，同时患者既往有慢性肝炎病史20年余，有必要术前上腹部MRI明确肝脏的情况，同时对肝脏可疑病灶活检明确病理性质，也许对病人的整个治疗策略会有调整。

病理活检明确分子分型：乳腺癌异质性大体上主要包括肿瘤间的异质性与肿瘤内异质性，肿瘤内异质性分为空间异质性和时间异质性，空间异质性指肿瘤内不同区域的肿瘤细胞亚克隆特性不同。依据2016版中国晚期乳腺癌专家共识推荐对于临床上可疑的转移灶至少进行一次乳腺癌生物学指标的评估，当原发灶与转移灶的HR或HER-2表达情况不一致时，只要有一次HR或HER-2阳性，就应该给予内分泌或抗HER-2靶向治疗。

2.对于乳腺癌患者，应该如何完善术前全面评估？

依据NCCN 2017年第2版指南推荐，对于初诊的乳腺癌患者，需包括病史采集、常规体格检查、乳腺B超、钼靶、胸部CT（或可疑部位检查，包括腹部、骨、脑等）、术前的病理、HR和Her2状态、遗传方面咨询、血常规、肝肾功能、碱性磷酸酶等。但在临床工作中，受到很多医疗以外的因素的限制，首次住院很难一次性完善所有的相关检查，但是对于临床高度可疑病灶还是需要认真细致的检查。

3.对于原发灶的切除是否合理？

针对此患者，肝脏病灶可疑为乳腺癌转移，但是患者既往有肝炎病史，提供的病历中并没有提示肝脏影像学资料及肿瘤相关指标，同时也没有做肝脏的病理活检，目前对于此患者的临床分期考虑为Ⅲ或Ⅳ期患者，如果为单纯Ⅲ期患者，局部乳腺癌患者，手术仍是有必要的；但对于Ⅳ期患者，尤其是肝内多发转移病灶的患者，往往是不能彻底治愈的，手术带来长期的获益是较小的，但是对于部分追求生活高质量的患者也许会带来短期的获益。

4. 一线治疗方案的选择？是否有必要行肝内病灶活检以明确病理？

一线方案：AC-T H，

前提：肝脏病灶穿刺病理（或者临床考虑乳腺癌肝转移）明确为乳腺癌转移且心功能良好，如肝脏穿刺明确非乳腺癌来源，可参考多源性肿瘤诊疗。

理由：B31/N9831研究结果显示AC-T H与AC-T比较，AC-T H方案显著降低乳腺癌患者近50%的复发风险。

BIG006研究提示AC-T H与TCH均能显著改HERR-2阳性病人生存，亚组分析显示，对于高危人群伴有淋巴结阳性的病人5年DFS 73%vs72%，直径1-2cm之间的患者的5年DFS 87%vs86%，虽然该研究10年随访提示两组患者间远期疗效相似，但仍不能否定蒽环类药物作用。

2016中国人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗共识推荐对于没有蒽环内禁忌的患者，推荐优选蒽环类序贯紫杉类联合曲妥珠单抗治疗。

是否有必要行肝内病灶活检以明确病理？

乳腺癌的高度异质性，可能会出现原发灶与转移灶的HR等表达不一致，依据2016版中国晚期乳腺癌专家共识推荐，当原发灶与转移灶的HR表达情况不一致时，只要有一次HR阳性，就应该给予内分泌治疗，对于此患者乳房肿物病理HR阴性，肝脏明确有病灶，有必要行病灶活检。

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