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2017年ASCO年会上，一项广谱抗癌药物的研究成果掀起了一层巨浪，这个药物就是Larotrectinib（也叫LOXO-101），是首个特异性靶向TRK家族蛋白（包括TRKA，TRKB，TRKC）的药物。ASCO年会上，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的David Hyman博士报道了3项早期研究的结果，近日，这3项研究正式在《新英格兰医学》杂志上发表。 背景 原肌球蛋白受体激酶（TRK）是一类可以结合神经营养素（NT）的跨膜蛋白，主要在神经系统发挥作用。TRK蛋白由NTRK基因编码，其中，NTRK1编码TRKA，NTRK2编码TRKB，NTRK3编码TRKC。在胚胎形成后，TRK蛋白主要表达于神经系统，参与调节疼痛、本体感受、食欲和记忆等功能。近年来，越来越多的研究表明，一些NTRK与其它基因之间的融合可以使TRK蛋白异常表达并在不依赖NT的情况下激活，导致成人和儿童多种不同类型癌症的发生，包括肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肉瘤和乳腺癌等。总体而言，TRK基因融合至少与1%的各类实体瘤发病相关。 Larotrectinib是一种高度选择性的高效TRK抑制剂，可以有效抑制3个TRK蛋白的活性。在一个纳入不同年龄不同类型肿瘤的研究项目中，研究者评估了Larotrectinib用于TRK融合型肿瘤的疗效和安全性。这一研究项目共包括3项研究：1项纳入成人患者的I期试验，一项纳入儿童患者的I-II期试验和一项纳入成人和青少年患者的II期篮子试验。本次分析报道最初入组的55例患者的疗效和安全性。 方法 3项研究有各自的入组标准，总体而言，要求入组患者为局部晚期或转移性实体瘤，既往接受过标准治疗，ECOG PS评分0-3分。成人和儿童的I期研究中均包括剂量爬坡期。截至目前，共入组了55例TRK融合阳性的肿瘤患者，目前纳入儿童患者的I-II期试验的II期部分尚未开始入组，纳入成人和青少年患者的II期篮子试验也尚未开始入组。 纳入成人和青少年患者的II期篮子试验计划给予的推荐剂量为Larotrectinib 100mg，每天2次（bid）。目前，Larotrectinib的最大耐受剂量尚未明确，根据I期研究结果确定对于体表面积>=1m2的成人和儿童，推荐剂量为100mg，bid；对于体表面积<1 m2的儿童推荐剂量为100mg/ m2，bid。患者连续服药直至疾病进展，出组或出现不可耐受的毒性反应。 在II期篮子试验中，要求所有入组患者必须前瞻性的检测TRK基因融合，阳性的患者才能入组。但在成人和儿童的I期研究中，并不要求患者需要前瞻性的检验TRK基因融合，本次疗效分析仅纳入入组前确定为TRK融合的患者。 本研究的主要终点为独立评估委员会评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点包括研究者评估的ORR，疗效持续时间（DoR），PFS和安全性。 结果 1.入组患者特征： 从2015年3月至2017年2月，整个研究项目共纳入55例连续检测为TRK融合阳性的肿瘤患者。入组人群的中位年龄为45岁（范围0.3-76岁），包括17种不同的肿瘤类型：唾液腺分泌癌（12例），婴儿型纤维肉瘤（7例），甲状腺肿瘤（5例），结肠肿瘤（4例），肺肿瘤（4例），黑色素瘤（4例），胃肠间质瘤（3例）和其他肿瘤（16例）。从入组患者的肿瘤类型可以刊出，对于一些可能合并TRK基因融合的罕见肿瘤，应该积极的进行基因检测，如唾液腺肿瘤和婴儿型纤维肉瘤。参与融合TRK基因为TRKA（NTRK1，45%的患者），TRKB（NTRK2，2%的患者）和TRKC（NTRK3，53%的患者），包括14种不同的融合基因伴侣。入组患者采用二代测序（50例）和FISH法（5例）检测。 2.疗效： 截至2017年7月17日，独立评估委员会评估的总体人群ORR为75%（95%CI：61-85），总结见下表。13%（7例）的患者取得CR；62%（34例）的患者取得PR；62%（34例）的患者取得SD；9%（5例）的患者为PD；4%（2例）患者无法评估疗效。研究者评估的ORR为80%（95%CI：67-90）。 无论患者的肿瘤学类型，年龄，TRK融合亚型，均观察到疗效，见下图1A。中位起效时间为1.8个月。2例局部晚期的婴儿型纤维肉瘤患者，肿瘤得到显著缓解，后续可以接受根治性的保肢手术，术后病理确认肿瘤切缘阴性，目前患者未再接受Larotrectinib治疗，但肿瘤未复发。 在中位随访8.3个月后，总体人群的中位DoR尚未达到，见下图2A；中位随访9.9个月后，总体人群的中位PFS尚未达到，如下图2B。在治疗1年后，71%的患者仍有响应，55%的患者疾病无进展。至研究截止日期，86%（38/44）的取得客观缓解的患者，后续接受了其他治疗或根治性手术。目前，疗效持续时间最长的是第1例入组的患者，在27个月时仍在接受治疗。 3.安全性： 下表总结了发生率>=15%和治疗相关的3-4级的不良事件（AE）。在所有AE中，93%为1-2级，3-4级的AE罕见。最常见的AE包括贫血（11%），ALT或AST升高（7%），体重增加（7%）和中性粒细胞计数减少（7%）。 4.原发耐药： 鉴于Larotrectinib较高的ORR，研究者对原发耐药的患者进行潜在耐药机制分析。共6例（11%）患者的最佳疗效为PD，其中1例患者既往接受过另一个TRK抑制剂治疗，对Larotrectinib 治疗前后的肿瘤组织进行测序发现激酶ATP结合区有NTRK3 G623R突变。NTRK3 G623R突变及其旁系同源NTRK1 G595R突变被称为“solvent-front”突变TRK，这一突变会干扰了Larotrectinib与TRK蛋白的结合。其余5例患者，3例进行了TRK蛋白的IHC检测，结果发现肿瘤组织中未见TRK蛋白表达，这提示入组时当地实验室检测可能存在假阳性，抑或这些TRK基因融合并没有导致蛋白表达，这也解释了这些患者接受Larotrectinib治疗无效。 研究者同时还探索了Larotrectinib获得性耐药的机制。10例取得PR或SD>=6个月的患者并且出现疾病进展的患者，9例进行了再次活检或取得血浆标本。进展后的标本检测到多个激酶区突变，包括NTRK1 G595R或NTRK3 G623R突变（7例患者），NTRK1 F589L突变（2例）和NTRK1 G667S或NTRK3 G696突变（2例）。10例获得性耐药的患者，8例（80%）患者在第一次进展后，研究者认为患者仍有临床获益，继续接受Larotrectinib治疗。 结论和讨论 在这一研究项目中，高选择性的TRK抑制剂Larotrectinib在TRK融合成人和儿童实体瘤中显示出高效持久的疗效。这一研究精准地定位了TRK融合基因，对合并TRK融合基因的不同癌种患者实现了“异病同治”的效果，为肿瘤精准治疗再添新证据。早在2016年，Larotrectinib就被FDA授予突破性药物资格用于治疗TRK基因融合的成人及儿童不可手术切除或转移性实体瘤。2017年12月底，larotrectinib已FDA提交了上市申请，用于治疗带有NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤患者，期待larotrectinib尽快上市，造福更多患者。 Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med 2018;378:731-9. DOI: 10.1056/NEJMoa1714448: 28个肿瘤相关临床试验招募患者 点击下方图片即可查看详情 |
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