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本文刊于:中华胃肠外科杂志, 2016,19(07): 734-736 作者:丁仁彧 马晓春
摘要 继"慢重症"的概念提出之后，近年来又出现了一个新的概念——持续性炎性反应-免疫抑制-分解代谢综合征(PICS)。PICS患者往往表现为体质量迅速下降或营养状态极差、长期免疫抑制以及反复发生的院内感染。这类患者同时面临着持续炎性反应、获得性免疫抑制和高分解代谢等几大挑战，最终导致患者反复发生院内感染，住院时间延长，病死率增加。目前PICS诊断标准存在的主要问题包括：ICU住院时间的长短不统一，C反应蛋白正常参考值不统一，营养指标可操作性不强，诊断标准尚未经临床研究的检验等。虽然病理生理机制尚未阐明，但PICS却是可防可治的，包括：对高危重症患者早期行以控制感染为核心的综合防治措施以阻止其进展为PICS，应用免疫调节剂改善患者免疫功能和预后，合理进行营养支持治疗等。此外，通过分析PICS与慢重症之间的内在关系，我们认为，PICS是慢重症的一种特殊的类型，免疫麻痹是其主要特征。
继"慢重症(chronic critical illness)"的概念提出之后，近年来又出现了一个新的概念：持续性炎性反应-免疫抑制-分解代谢综合征(persistent inflammation immunosuppression catabolism syndrome，PICS)。本文简要论述了PICS概念的由来及其临床意义，同时总结其与慢重症之间的关系，以期对临床医生深入理解PICS有所帮助。
一、什么是PICS？ 随着重症医学诊疗水平的不断进步，越来越多的重症患者得以成功脱离早期危重状态，暴发的多器官功能衰竭得到缓解，但由于仍残存器官功能障碍，而滞留于重症医学科(intensive care unit，ICU)。这些患者往往表现为体质量迅速下降或营养状态极差、长期免疫抑制以及反复发生的院内感染。近年来，有学者将具有上述特点的患者归类，并建立了PICS的概念，其诊断包括下面几个方面：(1)ICU住院天数>14 d；(2)持续的炎性反应：C反应蛋白(Creactive protein，CRP)>1 500 μg/L，视黄醇结合蛋白<100 μg/L；(3)免疫抑制：淋巴细胞计数< 800/mm3；(4)分解代谢：血清白蛋白< 30 mg/L，肌酐/身高指数< 80%，住院期间体质量下降> 10％或BMI < 18 kg/m2[1]。这类患者同时面临着持续炎性反应、获得性免疫抑制和高分解代谢等几大挑战，最终导致患者反复发生院内感染，住院时间延长，病死率增加。
二、为什么要提出PICS？ 首先，自20世纪80年代以白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)为代表的促炎因子被发现后，人们猜想，过度产生的多种促炎因子是严重创伤和脓毒症患者发生多器官功能障碍的主要原因，全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)的概念应运而生。先后有约150项临床试验试图阻断SIRS，但无一例外地失败了[2]。与此同时，人们发现严重创伤和脓毒症引起的炎性反应失衡，不仅与过度的炎性反应有联系，也与抗炎反应相关，从而提出代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)的概念，并逐步认识到促炎反应和抗炎反应是同时启动的，即SIRS-CARS模型。近年来研究表明，因脓毒症或严重创伤死亡的患者后期往往表现为严重的免疫麻痹(免疫抑制)，可以持续数天或数周。其机制包括巨噬细胞功能障碍、T淋巴细胞减少(凋亡)及免疫抑制性细胞群(如调节性T细胞和骨髓源性抑制细胞)增多。免疫麻痹会导致后期出现继发性感染，大部分感染的病原体是多重耐药的细菌或真菌，无法控制的感染往往是患者死亡的主要原因[3]。另一方面，持续存在的炎性反应会导致细胞因子失衡及大量应激性激素的释放，引起高分解代谢，包括大量能量消耗、应激性高血糖和肌肉蛋白质分解。临床主要表现为体质量下降、肌肉丢失和营养不良。营养低下又会加重免疫抑制，从而形成恶性循环。
其次，有研究表明，高龄患者发生PICS的概率较高[4]。由于高龄患者的脏器功能储备能力下降，往往又合并基础心肺肾等系统的慢性疾病，在遭受创伤、严重感染之后容易出现器官功能的障碍甚至衰竭，滞留于ICU病房。随着人口老龄化社会的到来，这样的患者呈逐年递增的趋势。欧美等发达国家的学者已经认识到问题的严重性，开始关注此类患者的临床转归，尤其是其长期的生存情况，并积极探究其所涉及的病理生理机制，希望能够找到有效的治疗手段。
由此可见，PICS概念的提出是重症医学诊疗技术不断提高的结果，使得越来越多的重症患者从急性期转为慢性期，进而引发临床医生对此类患者的关注和思考；也是社会发展中出现人口老龄化等社会问题的必然结果；同时还是对重症疾病病理生理过程、尤其是重症患者免疫应答的探究不断深入的结果。PICS所涉及到的"炎性反应-免疫-营养"就是对重症疾病"整体认识"的一个缩影。就像目前对脓毒症(sepsis)的理解，也从以往局限于"失控的炎性反应"逐渐过渡到涉及炎性反应、神经内分泌、免疫、凝血、代谢等多系统功能失调；这种注重系统与系统、器官与器官相互联系的"整体观"是治疗重症患者的基本理念。
三、现有PICS诊断标准存在的主要问题 PICS作为一个新的概念，有关它的研究仍处于起步阶段，尚缺乏统一的诊断标准，这也是制约开展此类临床研究的主要障碍。结合以往的国内外研究和笔者的临床实践，现将PICS诊断标准中存在的主要问题作简要总结，仅供大家参考：(1)有的研究定义为ICU住院天数> 10 d，而有的是> 14 d，并不统一，仅是一种人为的规定，需要进一步的临床观察研究来明确哪种定义更合理[1,5]。(2)用于反映持续炎性反应的CRP这一指标，上述PICS诊断标准中要求其数值>1 500 μg/L，由于测定CRP的方法不同，不同单位所检测的正常值相差较大。比如我们医院CRP的参考值为1~ 8 mg/L，与国外文件所报道的数值差异较大，所以急需要将此类指标标准化。(3)反映营养状态的几个指标存在的突出问题是可操作性不强，如在重症患者血清白蛋白<30 mg/L很常见；血肌酐的水平受是否合并急性肾功能不全的影响；重症患者的体质量变化受组织水肿、水钠潴留等很多因素的影响。(4)上述这些被选取的、分别反映"炎性反应、免疫、营养"的指标是否合理，现有的PICS诊断标准并没有经过临床研究的检验；而且，诊断PICS是否需要同时满足所有指标，还是每个方面只需要满足其中一个指标即可，诸如此类问题尚没有被明确。由此可见，针对PICS的研究任重而道远，需要不断在临床实践中予以丰富和完善。可以预见的是，随着重症医学及分子生物学检测技术的发展，对炎性反应和免疫状态的直接测量和评估将成为可能，精准医疗将使得PICS的诊断变得更加客观、准确。
四、如何防治PICS 虽然PICS的病理生理机制尚未阐明，但大多数学者们认为PICS是可防可治的，目前的研究主要集中在以下几个方面：(1)筛选高危重症患者，在疾病的早期就予以综合防治措施阻止其进展为PICS，其中各种感染的预防措施是非常重要的，同时还包括原发病的早期及时处理、血糖控制和器官功能支持等一系列急性期规范化、集束化治疗策略；(2)寻找特异性的分子生物学标记物，早期识别PICS，并能够动态监测和评估；(3)根据患者的免疫状态，应用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、胸腺肽α1、程序化死亡受体1(PD-1)抑制剂等免疫调节剂，能否改善PICS患者的免疫功能和预后；(4)合理营养支持策略也是PICS治疗的重要环节，因为过少或过多的营养供给都会对机体造成不良影响[6,7,8]。当然，针对PICS的防治策略大多尚处于试验阶段，其效果仍有待于进一步证实。
五、PICS与慢重症的内在联系 慢重症这一概念是在1985年由美国斯坦福大学的Girard等[9]最先提出。起初，慢重症患者的特征被定义为长时间的ICU住院时间及呼吸衰竭需要长期的机械通气[10]。之后，有学者指出，慢重症患者不仅可以表现为呼吸衰竭，还可以表现为其他脏器功能的持续障碍，从而将慢重症的概念进一步延伸[11]。但不同的研究对慢重症的定义差异较大。PICS是2012年由Gentile等[1]针对严重创伤患者提出的，随后被延伸到脓毒症等重症患者，甚至被认为是多器官功能衰竭的一个"新的表型"。总的来看，"缺乏统一的诊断标准"和"患者的异质性"是慢重症与PICS面临的主要问题。
PICS与慢重症具有很多相似之处，比如两者都是关注重症患者渡过急性期之后的病理生理过程，炎性反应、营养及高分解代谢是两者共同关注的问题，老年人和患有慢性疾病的患者是两者共同的高危人群，都具有ICU住院时间长、继发感染的风险高以及远期病死率高等特点。这些相似之处，容易使两者在概念上出现混淆。
笔者认为，慢重症与PICS主要有以下不同之处：(1)慢重症较PICS的涵盖面更广，涉及呼吸机依赖、脑功能障碍、神经肌肉功能障碍、神经内分泌失调和营养不良等一系列与重症患者慢性期相关的问题。相对应地，慢重症的治疗手段包括呼吸机撤离、营养支持、神经肌肉功能以及认知功能恢复、感染的预防等。(2)与慢重症所关注的侧重点有所不同，在慢性期重症患者存在的诸多问题中，PICS重点关注"炎性反应、免疫、营养"这三方面与感染密切相关的问题，其核心应该是免疫麻痹。所以，从一定程度上说，PICS应该是慢重症的一种特殊类型，是一种存在免疫麻痹的慢重症。这样一组患者无疑是慢重症临床诊治中的重点和难点，也被认为是提高慢重症患者远期预后的关键。
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