ESO脑静脉血栓形成诊疗指南

该文章已发表在中国脑血管病杂志2018年2月18日第15卷第2期

规范与指南

欧洲卒中组织脑静脉血栓形成诊断和治疗指南

Ferro JM,Bousser MG, Canhão P,等代表欧洲卒中组织

 

译者：吴川杰 张博维  段建钢  闫峰  吉训明

 

译者单位：100035 北京，首都医科大学宣武医院神经内科（吴川杰、张博维），急诊科（段建钢），神经外科（闫峰、吉训明）

通信译者：吉训明

                   Email: [e-mail]

摘要

        背景和目的 目前使用的脑静脉血栓形成（cerebral venous thrombosis，CVT）的诊断和管理指南是2010年由欧洲神经病学联盟制定。我们的目的是以更加清晰和循证的方法更新欧洲神经病学联盟的前版指南。方法 依据推荐分级、评估、开发和评价系统，系统地阐述诊断和治疗的相关问题，依据所得科学证据的质量进行系统评价和推荐的撰写。结果 建议应用MR或CT血管成像来诊断CVT，无需对CVT患者常规筛查血栓形成倾向和肿瘤。推荐对CVT患者进行肠外抗凝，用颅脑减压术预防脑疝导致的死亡。推荐在急性期首选低分子肝素而不是直接使用口服抗凝药物进行抗凝。不建议应用类固醇和乙酰唑胺来减少死亡和不良预后的发生。建议对早期痫性发作和病变位于幕上的患者应用抗癫痫药物预防进一步的早期痫性发作。我们无法对急性期后的抗凝治疗时间、溶栓或机械取栓、治疗性腰椎穿刺和应用抗癫痫药物预防远期痫性发作给出推荐意见。建议既往有CVT的女性患者避免应用含有雌激素的避孕药物。对于既往CVT患者，妊娠是安全的，但应该考虑在整个孕期和产褥期预防性应用低分子肝素。结论 对于CVT的诊断和管理，需要更多的多中心观察性和实验性研究来增加推荐意见的证据级别。

关键词

      乙酰唑胺；血管造影术；抗凝；抗癫痫药物；肿瘤筛查；脑静脉血栓形成；避孕；D-二聚体；脑减压手术；静脉窦血栓；推荐分级；开发和评价；偏侧颅骨切除术；肝素；腰椎穿刺术；妊娠；血栓形成筛查；产褥期；分流；类固醇；取栓；溶栓；静脉造影术

 

     目前使用的脑静脉血栓形成（cerebral venous thrombosis, CVT）诊断和管理指南是由2010年欧洲神经病学联盟［1］和2011年美国心脏学会和美国卒中学会［2］制定的。这些指南依据传统方法，结合了科学证据的综述和专家意见，然后用矩阵模型结合推荐意见分类和证据等级的复杂分级系统对证据和推荐意见进行分类。2010-2011年以来，CVT的诊断和管理已经在多方面积累了新的证据。我们的目的是用更加清晰和循证的方法对欧洲神经病学联盟的前版指南进行修订。为达到这一目的，目前的CVT指南是依据推荐分级、评估、开发和评价系统制定的［3］,并且遵循欧洲卒中组织的标准操作流程［4］。

     专家小组选择与诊断和治疗相关的主题，用于推荐意见的评价。专家小组成员提出和同意一系列大多以患者为中心的结果，然后将结果的重要性按照1～9分级。根据投票，这些结果被分为极其重要、重要以及不太重要。

     对于每一个主题，他们提出一个或多个PICO（patient患者、intervention干预、comparator比较、outcome结果）问题，然后按照预先制定的检索策略对每一个PICO问题的文献进行系统评价，确定相关研究，评价这些研究是否合格，并提取出PICO问题的相关数据。每一个PICO问题的证据经过评估后被分为高质量、中等质量、低质量和极低质量。推荐分为支持或反对该干预，并且推荐力度按照强推荐或弱推荐分级。若证据缺乏不足以作出推荐时，为了避免推荐的不确定性，专家组决定尽量不制定建议。专家组推荐的制定过程中考虑了包括患者、医疗保健专业人员、第三方付款人员和政策制定者在内所有利益相关者的利益，这样可以保证推荐在一定时间段内的可操作性，减少操作变异。在一些特定的程序和治疗中也允许患者参与。我们不除外少数正在进行的研究会在短时间内为少数PICO问题提供大量新的证据。对于少部分不能做出推荐的PICO问题，仅撰写了最佳的实践要点，而未进行分级。方法和结果的完整描述和完整的参考文献参见本指南的扩展版［5］。

1 诊断推荐的结果

1.1 神经影像

1.1.1 PICO问题1：对于一个怀疑CVT的患者，MR静脉成像（magnetic resonance venography, MRV）是否能够代替DSA用于CVT的诊断？

6项关于MRV与DSA对比的研究显示，两者有良好的诊断一致性［6-11］。MRV能够可靠地显示DSA上所示的颅内大的静脉和静脉窦。一项纳入少量患者的研究显示，DSA能够比MRV更好地显示小的皮质升静脉和皮质下深静脉的状态。一项纳入20例CVT患者的研究结果表明，其中患者均有DSA资料， MRI和MRV结合起来可以诊断所有CVT［8］。两种诊断技术一致性的κ值为0.95［11］。

由于所有研究为具有高偏倚风险的观察性研究，该证据被评估为极低质量。推荐：对于怀疑CVT的患者，我们建议MRV可以作为DSA的一种可靠替代诊断技术。证据质量：极低；推荐强度：弱。

1.1.2 PICO问题2：对于一个怀疑CVT的患者，CT静脉成像（computed tomographic venography, CTV）是否能够代替DSA用于CVT的诊断？

仅有2项研究评价了这一问题。在一项包含25例患者的研究中，CTV能够高度敏感地显示DSA所示的颅内静脉循环［12］。在一项针对年轻的或不伴有高血压的急性自发性颅内出血患者的研究中，有7例（6%）患者患有CVT，患者均有CTA和CTV，并且第２天进行了DSA检查，结果显示CTA和CTV可以诊断出所有的CVT［13］。

由于所有研究是具有高偏倚风险的观察性研究，该证据被评估为极低质量。推荐：对于怀疑CVT的患者，我们建议CTV可以作为DSA的一种可靠的替代诊断技术。证据质量：极低；推荐强度：弱。

 

1.1.3 PICO问题3：对于怀疑CVT的患者， CTV是否能够代替MRI和MRA用于颅内静脉血栓形成的诊断？

３项研究共85例怀疑脑静脉血栓患者直接对比了CTV和MRV，结果显示，CTV诊断出45例患者，MRV诊断出43例患者［14-16］。CTV比MRV更容易并且更多地显示出慢血流的静脉窦和小的脑静脉。另外两项研究对比了多排螺旋CTA与MRI和MRV用于CVT的诊断。CTV的优势在于更快的图像采集速度，且可用于体内有起搏器和磁性金属置入的患者，其劣势是具有电离辐射以及需要静脉应用对比剂。CTV诊断CVT的精确度与MRV相当［17-18］。MRI的优势在于可以直接显示血栓本身且能够更加敏感地检测到脑实质的病变。

由于所有研究是具有高偏倚风险的观察性研究，该证据被评估为极低质量。推荐：对于怀疑CVT的患者，我们建议CTV可以作为MRV的一种可靠的替代诊断技术。证据质量：极低；推荐强度：弱。

1.2 D-二聚体

PICO问题：对于怀疑CVT的患者，是否应该在神经影像学诊断CVT之前进行D-二聚体的检测？

近期的一项纳入了14项研究共363例确诊CVT患者的荟萃分析结果表明，其中325例患者的D-二聚体水平升高，加权平均敏感性（weighted mean sensitivity, WMS）为89.1% （95% CI：84.8～92.8; I2 = 30%; 全距为 60%～100%）。此外，在92例症状持续时间长的患者中，80例出现了D-二聚体水平升高（WMS=83.1%; 95% CI：70.4～92.8），62例仅有孤立头痛症状的患者中，50例出现了D-二聚体水平升高（WMS=81.6%; 95% CI：65.7～93.3），74例单一静脉窦受累的患者中，64例出现了D-二聚体水平升高（WMS=84.1%;95% CI：75.3～91.3）。该荟萃分析的其中7项研究提供了155例CTV确定诊断和771例CTV排除诊断患者的数据，在确定诊断的155例患者中，145例出现了D-二聚体水平升高（95% CI：87.5～97.1; 全距：83.3%～100%）；在排除诊断的771例患者中，692例D-二聚体水平正常（二分类 WMS=89.7%; 95% CI： 86.5～92.2; 全距,：83.1%～100%）。

在4项研究中，有2项研究显示患者症状持续时间长与D-二聚体假阴性显著相关，2项研究显示有孤立性头痛的临床表现与D-二聚体假阴性显著相关。总的来说，应用受试者工作曲线对D-二聚体诊断疑似CVT的准确性进行评价，结果显示其合并阳性似然比为9.1（95% CI： 6.8～12.2），合并阴性似然比为0.07（95% CI： 0～0.14）。

由于所有研究是具有高偏倚风险的观察性研究，该证据被评估为低质量。推荐：除了仅表现为孤立性头痛和症状持续时间过长（例如大于1周）的患者外，我们建议在进行神经影像学检查前检测D-二聚体水平以用于疑似CVT的诊断。证据质量：低；推荐强度：弱。

1.3 筛查血栓形成倾向

PICO问题：对于CVT的患者，筛查血栓形成倾向能否预防静脉血栓复发，降低病死率和改善功能预后？

目前无研究将筛查血栓形成倾向与不筛查血栓形成倾向进行对比。4项研究探讨了具有血栓形成倾向患者的脑静脉血栓复发危险因素，这些研究样本量在145～706例之间，结论有较大差异。两项研究表明，血栓形成倾向与脑静脉血栓复发无相关［20-21］；另外两项研究表明，血栓形成倾向增加了脑静脉血栓复发的风险［22-23］。无研究探讨血栓形成倾向的检测与病死率之间的关系。3项研究表明，具有血栓形成倾向的患者功能预后更差且后期的癫痫发生风险增加［24-26］。

由于所有研究是具有高偏倚风险的观察性研究，该证据被评估为极低质量。推荐：对于CVT的患者，我们不建议通过筛查血栓形成倾向来降低病死率、改善功能预后或预防静脉血栓复发。证据质量：极低；推荐强度：弱。

最佳临床实践要点：对于怀疑有高血栓形成倾向可能的患者[例如个人和（或）家族有静脉血栓病史、年轻患者、不伴有暂行性或持续性危险因素]，可以通过筛查血栓形成倾向来预防静脉血栓事件的复发。

1.4 恶性肿瘤筛查

PICO问题：筛查隐匿性恶性肿瘤（包括血液肿瘤）是否能够改善CVT患者的预后？

11项纳入了1 780例患者的研究结果表明，恶性肿瘤是CVT的危险因素，其中99例（5.6%）患者患有恶性肿瘤。无研究报道隐匿性肿瘤的系统筛查。13项研究报道了1 984例特发性CVT患者，其中294例（14.8%）患者未发现发病诱因。无数据探讨对CVT患者隐匿恶性肿瘤的筛查和其可能的作用。

由于所有研究是具有高偏倚风险的观察性研究，该证据被评估为极低质量。推荐：对于CVT

2 治疗结果的推荐

推荐的总结见表S1。

2.1 抗血栓治疗

2.1.1急性抗凝治疗： PICO问题：对于急性CVT患者，抗凝治疗能否较不抗凝改善患者的临床预后？

两项随机试验［27-28］（也包含于近期更新的一项荟萃分析［29］中）纳入了79例成年CVT患者，结果表明，应用肝素（普通肝素或低分子肝素）抗凝治疗减少了不良预后，但是差异无统计学意义（死亡或不良预后的RR值为0.46; 95% CI： 0.16～1.31; 死亡的RR值为0.33; 95% CI： 0.08～1.21）。经过随机，安慰剂组3例患者发生了新发颅内出血，其中1例患者随后死亡， 2例患者在基线期无颅内出血。肝素治疗组的1例患者发生了严重的颅外出血（严重出血的RR值为2.90; 95% CI：0.12～68.50）。

由于这些随机对照试验具有中度的偏倚风险，这些证据的被定义为中等质量。推荐：我们推荐应用治疗剂量的肝素治疗成人急性CVT患者。这条推荐同样适用于基线期伴有颅内出血的患者。证据质量：中等；推荐强度：强。

2.1.2 急性CVT中的肝素类型：PICO问题：对于急性CVT患者，低分子肝素是否比普通肝素更好地改善患者的临床预后？

一项纳入66例患者的随机试验直接对比了成人CVT的低分子肝素与普通肝素治疗。分配至普通肝素组的32例患者中［30］，6例（19%）在住院期间死亡；分配至低分子肝素组的34例患者中，0例死亡（低分子肝素比普通肝素： RR= 0.073; 95% CI：0.0043～1.24）。低分子肝素治疗组的患者3个月后完全恢复的比例更高（RR=1.37; 95% CI：1.02～1.83）。普通肝素治疗组的患者中，3例发生了严重的出血并发症（均为颅外），低分子肝素组患者未出现严重出血并发症（RR=0.13; 95% CI：0.0072～2.51）。这项研究也存在一些研究方法上的缺陷。一项非随机对照研究也表明低分子肝素比普通肝素的预后更好（死亡或不良预后的校正OR值为0.42; 95% CI：0.18～1.0），新发颅内出血更少（校正OR=0.29; 95% CI： 0.07～1.3）［31］。

由于这些随机研究和观察研究有高偏倚风险，该证据被评估为低质量。推荐：我们推荐应用低分子肝素代替普通肝素治疗急性CVT患者。这条推荐不适用于对低分子肝素有禁忌的患者（例如肾功能不全）或者需要快速逆转抗凝作用的情况（例如患者需要进行神经介入治疗）。证据质量：低；推荐强度：弱。

2.1.3 急性脑静脉血栓形成的溶栓和机械取栓治疗：PICO问题：与抗凝治疗相比，溶栓治疗是否能够改善急性CVT患者的临床预后？

目前仍无已发表的关于CVT溶栓治疗的随机试验。有一项正在进行的试验将具有高风险预后不良的成年CVT患者随机分配至血管内溶栓治疗组与对照组［32］（译者注：2017年欧洲卒中大会上，该研究的结果已经公布，显示血管内治疗与单纯抗凝治疗相比，疗效差异无统计学意义）。目前已有许多CVT溶栓治疗的个案报道和病例系列研究。近期一项系统评价统计显示，其严重出血的并发生发生率为9.8%（95% CI：5.3～15.6），症状性颅内出血发生率为7.6%，病死率为9.2%［33］。另外一项系统评价纳入了185例患者，结果表明机械血栓切除术的平均再通率（部分或完全再通）为95%［34］。

由于所有研究是具有高偏倚风险的观察性研究，该证据被评估为低质量。急性CVT风险评分＜3［35］或者不伴有昏迷、精神状态改变、深静脉血栓形成、颅内出血的患者不良预后的风险很低。因此，这部分患者不适合进行激进的或有潜在危害风险的治疗如溶栓。并且，正在进行的CVT溶栓或抗凝治疗的随机试验［32］也将低风险的患者排除在外。

推荐：我们无法对CVT的溶栓治疗作出推荐。证据质量：极低；推荐强度：不确定。最佳临床实践要点：我们不推荐对不良预后风险低的急性CVT患者应用溶栓治疗。

2.1.4 抗凝的持续时间:PICO问题1：对于CVT患者来说，长期（≥6个月）的抗凝治疗能否较短期（＜6个月）抗凝治疗改善患者预后？PICO问题2：与短期（＜6个月）抗凝治疗相比，长期（≥6个月）的抗凝治疗能否降低静脉血栓复发的风险？

目前仍无随机对照研究、前瞻性对照研究或病例对照研究评价口服抗凝药物预防CVT和其他静脉血栓形成复发的抗凝最佳持续时间。一项纳入了706例患者、平均随访了40个月的回顾性研究显示，在终止抗凝治疗后，4.4%的CVT患者和6.5%的颅外静脉血栓形成患者复发，总体复发率分别为23.6例/1 000人年（95% CI：17.8～28.7）和35.1例/1 000人年（95% CI： 27.7～44.4）［21］。在一项纳入了624例CVT患者的前瞻性队列研究中，2.2%的患者出现了CVT复发，4.3%的患者出现了其他静脉血栓形成，这些患者多数正在进行抗凝治疗（58.3%的其他静脉血栓形成和64.3%的CVT）[20,36]。63%的静脉血栓形成发生在第1年。在另外一项145例终止抗凝治疗CVT患者的队列研究中，所有静脉血栓形成复发率为2.03/100人年，CVT复发率为0.53/100人年［22］。因此，在正在进行的研究（急性脑静脉血栓延长抗凝治疗试验）结果未知的情况下，我们建议对高复发风险仍不明确的患者进行有限时间的抗凝治疗（3～12个月）。

由于所有研究是具有高偏倚风险的观察性研究，该证据被评估为极低质量。推荐：我们建议CVT后应用口服抗凝药物（维生素K拮抗剂）3～12个月来预防CVT复发和其他静脉血栓栓塞事件。证据质量：极低;推荐强度：弱。

最佳临床实践要点：静脉血栓复发的患者或具有高血栓形成倾向的患者可能需要长期的抗凝治疗。在这些情况下，我们建议依据特定的推荐来预防静脉血栓栓塞事件复发。

2.1.5 新型抗凝药物：PICO问题：与传统抗凝药物（肝素［38］和维生素K拮抗剂［39］）相比，直接应用新型口服抗凝药物能否改善临床预后、降低严重出血并发症和减少血栓形成复发。

两个病例系列报道了对CVT患者支架应用新型口服抗凝药物（利伐沙班和达比加群）。所有患者在急性期接受了肝素治疗。无患者出现严重出血并发症或血栓形成复发。

由于所有研究是具有高偏倚风险的观察性研究，该证据被评估为极低质量。推荐：我们不推荐对CVT的患者直接应用新型口服抗凝药物（Xa因子或凝血酶抑制剂）治疗，尤其是在急性期。证据质量：极低；推荐强度：弱。

2.2 颅内压增高的治疗

2.2.1治疗性腰椎穿刺：PICO问题1：当急性CVT患者伴有颅内压增高的症状或体征时，治疗性腰椎穿刺能否较标准治疗改善患者的预后？PICO问题2：当急性CVT患者伴有颅内压增高的症状或体征时，治疗性腰椎穿刺能否改善头痛和视觉障碍？

我们未发现有研究评价治疗性腰椎穿刺对CVT的预后、头痛或视觉障碍的疗效。在一项前瞻性的研究中，59例表现为单纯颅内压增高的CVT患者中，44例（75%）进行了治疗性腰椎穿刺。总体的结果提示有获益，但是这些数据不足以评价这种干预的疗效［40］。在前瞻性的国际脑静脉和静脉窦血栓形成（International Study on CerebralVein and Dural Sinus Thrombosis）研究［36］中，35.9%的患者进行了诊断学腰椎穿刺。进行和未进行腰椎穿刺的患者在“急性死亡”、“住院期间病情恶化”、“6个月死亡或预后不良”或“完全康复”方面差异无统计学意义。另外，进行治疗性腰椎穿刺的患者与其他患者结局相当。

回答问题1和问题2关键结果的证据质量都极低。推荐：不能对有颅内压增高症状的CVT患者通过治疗性腰椎穿刺改善预后做出推荐。证据质量：极低；推荐强度：不确定。

最佳临床实践要点：因为可能对视觉损害和（或）头痛有潜在获益，当安全性足够时，可以考虑对有颅内压增高症状的CVT患者进行治疗性腰椎穿刺。

2.2.2 乙酰唑胺和利尿剂：PICO问题1：当急性CVT患者伴有颅内压增高的症状或体征时，与标准治疗相比，碳酸酐酶抑制剂治疗能否改善预后？PICO问题2：当急性CVT患者伴有颅内压增高的症状或体征时，碳酸酐酶抑制剂治疗能否改善头痛和视觉障碍？

无随机对照研究评价碳酸酐酶抑制剂或利尿剂对CVT患者预后的影响。仅有一项病例系列研究［40］和一项非随机研究［41］提供了有限的信息。无可靠的或无偏倚的数据评价碳酸酐酶抑制剂或利尿剂对CVT患者头痛和视觉损害的影响。

回答问题1关键结果的证据被评估为低质量，回答问题2关键结果的证据被评估为极低质量。推荐：我们不建议对急性CVT患者应用乙酰唑胺来预防死亡或改善功能预后。证据质量：低；推荐强度：弱。

最佳临床实践要点：如果安全性足够时，当CVT所致的颅内压增高症状引起剧烈头痛或损害视力时，可以考虑应用乙酰唑胺。

2.2.3 类固醇：PICO问题：对于急性CVT患者合并颅内压增高的症状或体征时，类固醇治疗是否能较标准治疗改善预后？

仅有一项前瞻性非随机对照研究评价了类固醇对CVT的疗效［42］。在这项研究中，患者使用或不使用类固醇的不良预后无显著差异。无脑实质病变的患者应用类固醇治疗后预后更差。当患者根据预后相关因素的数量分层后，仍然未发现类固醇与良好预后相关。一项系统回顾中评价了与白塞病相关的CVT患者，其中提供了治疗相关的数据，>90%的有白塞病的CVT患者接受了糖皮质激素治疗［43］。有数个个案报道和一项包括5个伴有系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的CVT病例，并同时对另外5个已发表的病例进行回顾的研究报道了SLE合并CVT应用激素治疗效果，发现病例均有改善［44］。欧洲抗风湿病联盟（the European League Against Rheumatism, EULAR）对白塞病管理的推荐中指出，推荐用糖皮质激素治疗静脉窦血栓形成［45］。

推荐：我们不建议对急性CVT患者应用类固醇来预防死亡或改善功能预后。证据质量：极低；推荐强度：弱。

推荐：我们建议对白塞病或其他炎性疾病（如SLE）合并急性CVT患者应用类固醇来改善功能预后。证据质量：极低；推荐强度：弱。

2.2.4 分流（脑室外引流、脑室腹腔分流术、脑室心房分流术、脑室颈静脉分流术）：PICO问题1：对于即将发生脑疝且伴有脑实质病变的急性或近期CVT患者，分流（不包括其他外科治疗）是否能够较标准治疗改善患者预后？PICO问题2：对于合并脑积水的急性或近期CVT患者，分流（不包括其他外科治疗）是否能够较标准治疗改善患者预后？

除了一些后颅窝占位或脑室内出血的患者，脑静脉血栓极少引起脑积水。由于丘脑水肿和CVT并发的半球病变，在脑深静脉血栓形成的患者中可以观察到对侧轻度的脑室扩大［46］。一项系统回顾发现，仅15例CVT患者进行了分流治疗［47］。这些患者病死率为22.2%，死亡或残疾率为55.6%，重度残疾发生率为16.7%。3例有高颅压但无脑实质病变的患者接受了脑室腹腔分流术治疗并获得了良好预后［47］。在近期一项包含了14例合并急性脑积水的CVT患者病例系列中，仅有1例患者进行了分流［46］，并最终死亡。

由于所有的研究是具有高偏倚风险的观察性研究，该证据被评估为极低质量。考虑到目前缺乏证据评价急性脑积水，同时考虑到其安全性问题和分流可能会挽救生命。我们决定不对急性脑积水作出推荐。

推荐：对于合并脑实质病变且即将发生脑疝的急性CVT患者，我们不建议常规使用分流（不包括其他外科治疗）以预防死亡的发生。证据质量：极低；推荐强度：弱。

推荐：对于急性或近期CVT合并脑积水的患者，不能对应用分流来预防死亡和改善预后作出推荐。证据质量：极低；推荐强度：不确定。

2.2.5颅脑减压术：PICO问题：与标准治疗相比，颅脑减压术（偏侧颅骨切除术或血肿抽吸）是否能够改善即将发生脑疝且伴有脑实质病变的CVT患者的预后？

无随机对照研究，但是有数个病例系列研究、两个系统回顾［48-49］和两个非随机对照研究［50-51］对比了颅脑减压术与非手术治疗。接受颅脑减压术（偏侧颅骨切除术或血肿抽吸）治疗患者的病死率为18.5%，死亡或残疾的发生率为32.2%，重度残疾的发生率仅为3.4%，完全康复率为30.7%。尽管病例数不多，两项非随机对照研究结果证实颅脑减压术可预防死亡且不增加重度残疾的发生率。

尽管颅脑减压术用于CVT的证据质量低，共识小组基于以下判断作出了强推荐：（1）尽管目前的证据质量低，但是由于伦理和可行性原因不可能开展随机对照研究，有意向前瞻性多中心注册研究正在进行；（2）平衡获益和风险：手术可以挽救生命和带来良好预后，同时极少数患者留下重度残疾；（3）手术价值和选择：静脉血栓形成患者年轻，手术后患者很少留下重度残疾。

推荐：我们推荐即将发生脑疝且伴有脑实质病变的急性CVT患者进行颅脑减压手术。证据质量：极低；推荐强度：强。

2.3 症状的治疗：预防痫性发作和抗癫痫药物

PICO问题1：与不抗癫痫治疗相比，抗癫痫治疗能否改善急性或近期CVT患者的预后？PICO问题2: 与不抗癫痫治疗相比，抗癫痫治疗能否预防急性或近期CVT患者的痫性发作？

一项Cochrane系统评价显示，抗癫痫药物用于颅内静脉血栓后癫痫发作的一级和二级预防缺乏证据［52］。在一些系列研究中发现，癫痫与急性死亡相关，但是这种关系并不常被报道［53］。无研究报道抗癫痫治疗与功能预后的关系。在预防痫性发作方面，一项研究发现，幕上病变合并痫性发作的患者，抗癫痫治疗后早期痫性发作风险降低（OR=0.006; 95% CI:0.001～0.05）［53］。一些研究发现幕上病变是痫性发作的预测因素［24,53-54］。

痫性发作在CVT中非常常见且可能引起早期死亡。这是我们把推荐从不确定提升至弱推荐的原因。

考虑到长期应用抗癫痫药物的安全性问题，我们未对预防CVT后的远期痫性发作作出推荐。推荐：我们建议对合并幕上病变和痫性发作的急性CVT患者应用抗癫痫药物，以预防早期痫性发作的复发。证据质量：低；推荐强度：弱。

对预防远期痫性发作无推荐。证据质量：极低；推荐强度：不确定。

2.4 CVT后的妊娠和避孕

2.4.1 妊娠期CVT：PICO问题：对妊娠和产褥期妇女，抗凝治疗是否能够改善预后且不对母亲和胎儿带来重大风险？

一项在印度进行的研究报道了在同一时期内73例皮下应用肝素治疗的CVT产褥期妇女和77例未接受肝素治疗的妇女［55］。作者报道应用肝素治疗的产褥期患者预后更好（死亡患者：8:19）且无新发出血（颅内出血或系统出血），但是由于患者数量少和证据质量低，这些结果不能推广至其他患者。一项包括19例使用全量低分子肝素治疗的妊娠期CVT患者研究未发现出血并发症［56］。未发现婴儿死亡（分娩期和分娩后3个月）、新生儿出血或先天性畸形。另外一项包含15例合并CVT的亚洲妊娠患者的研究也未发现产后出血［57］。在CVT队列研究和我们的系统回顾中，也未发现与抗凝治疗有关的产后出血并发症（母亲或胎儿）。Misra等［30］的抗凝治疗试验纳入了12例合并CVT的妊娠患者，其中2例应用低分子肝素患者出现了阴道出血，但是妊娠和产褥期并未发现特殊的产科并发症。

推荐：我们推荐对妊娠期和产褥期的急性CVT患者皮下注射低分子肝素治疗。证据质量：低；推荐强度：弱。

2.4.2 CVT后的避孕药物应用：PICO问题：既往有CVT的患者应用口服激素类避孕药是否增加CVT和其他静脉血栓形成的风险？

几项研究和近期的一项系统评价显示，口服避孕药增加了CVT的风险，其总的RR值为7.6［58］。这种风险在本来有易栓情况的患者中更高［59-60］。激素因素（口服避孕药或妊娠）与CVT的关系比下肢静脉血栓形成更为密切［22］。这种增加的风险在新一代的避孕药仍然存在［61-62］。然而，目前缺乏使用持续时间的影响及仅使用含孕激素的避孕药的数据。同时，我们未发现针对既往CVT女性患者使用口服孕激素后静脉血栓形成风险的研究。就这些有限的数据而言，在首次CVT后避免应用避孕药可能会减少静脉血栓复发的风险。

推荐：应该告知生育期女性和既往CVT女性口服激素类避孕药的风险，并建议避免使用。证据质量：极低；推荐强度：弱。

2.4.3 CVT后怀孕的安全性

2.4.3.1 PICO问题1：既往有CVT的女性，若不将怀孕列为禁忌是否会增加CVT或其他静脉血栓形成（上肢或下肢深静脉血栓形成、肺栓塞、腹腔或盆腔静脉血栓）的风险和不良妊娠结局的风险？

由于明显的伦理学原因，无随机研究回答这一问题。妊娠的结果只能对妊娠女性进行评估。因此，为了对将来的妊娠作出推荐，我们回顾了关于以下临床问题的证据。（1）既往有CVT的女性，妊娠相关的CVT复发或其他静脉血栓形成（上肢或下肢深静脉血栓形成、肺栓塞、腹腔或盆腔静脉血栓）的风险是否增加？与既往无CVT人群相比，既往有CVT的患者将来脑静脉血栓和其他静脉血栓形成的风险增加。一项针对已发表的观察性研究的荟萃分析纳入了217例妊娠女性，发现妊娠相关的静脉血栓形成绝对风险很低（每1 000例妊娠女性中，有9例CVT和27例其他静脉血栓形成）；但是与一般人群的妊娠女性相比，CVT和其他静脉血栓形成复发的相对风险明显增高［63］。（2）既往有CVT的女性的不良妊娠结局风险是否增加？尽管不同研究间差异很大，通常认为10%～15%临床确定妊娠的患者会发生自发性流产，既往研究自我报告的数据显示，自发性流产的发生率为20%［64］。一项针对观察性研究的系统评价未观察到既往有CVT的女性患者自发性流产率增高（33/186 [18%]; 95%CI:13～24）［63］。

推荐：对于既往有CVT病史的女性，我们建议告知其随后妊娠中的静脉血栓形成和流产的绝对风险，且不能因为既往CVT的病史而禁止将来的妊娠。证据质量：低；推荐强度：弱。

2.4.3.2 PICO问题2：对于既往有CVT病史的妊娠女性，预防应用抗栓药物是否能够减少血栓栓塞时间或影响妊娠结局？

既往有CVT病史的妊娠女性预防应用抗栓药物的数据主要来自于一些有严重方法学缺陷的小样本观察性研究。一项系统分析纳入了13个关于既往有CVT病史的妊娠女性应用抗栓药物预防静脉血栓形成（包括CVT复发和其他静脉血栓形成）的研究，结果发现1例CVT复发和3例静脉血栓形成。这1例CVT复发和其中的2例静脉血栓形成患者未应用任何预防性抗栓治疗［63］。考虑到直接证据的质量低，我们同样回顾了其他患者群体关于预防性抗栓相关效果的间接证据。既往一项Cochrane系统评价［65］纳入了2项本来有非脑部的静脉血栓形成病史的妊娠女性预防抗栓治疗的安全性和有效性的小样本随机对照研究［66-67］，结果依然发现预防性抗栓治疗有获益的趋势且未增加出血并发症。针对于预防性抗栓治疗对妊娠结局的影响，一项系统评价显示接受抗栓治疗的患者流产发生率更低（19% 比11%）［63］。

考虑到已有的证据显示在人群中静脉血栓形成特别是CVT复发的风险增加、接受抗栓治疗的自发性流产发生率低、其他患者群体抗栓治疗有效的间接证据以及不可能用大型随机对照研究验证既往有CVT病史的妊娠女性抗栓治疗的疗效，我们达成共识将推荐的强度从不确定提升至弱。

推荐：如果既往有CVT病史的女性无应用治疗剂量抗凝药物的禁忌，我们建议在妊娠期或产褥期预防性皮下注射低分子肝素。证据质量：极低；推荐强度：弱。

3 讨论

3.1 指南的局限性

与其他相对罕见的疾病一样，支持CVT诊断和治疗管理的证据逐渐增加但仍然很少。在诊断方面，研究大多关注于诊断的准确度和预测价值。而进行一项诊断实验以及关于其对患者预后结果的相关信息却少之又少。在治疗方面，只有很少的随机对照研究是关于CVT的，且已有的随机对照研究多存在样本量小和其他的方法学问题。大多数证据只能从一些观察性研究中得来，而我们知道观察性研究评估干预效果时存在偏倚（表S1）。近期的努力应该是提倡开展大型多中心的注册研究。

3.2 未来的方向

多中心的学术合作是提高我们对CVT认识的关键。单中心的研究常存在检验功效不足和偏倚的问题，由于发病率极低，药企也不可能资助CVT的试验研究。在接下来的几年里，会有许多针对于若干不确定问题（例如血栓切除术、直接口服抗凝药物、颅脑减压术、CVT后的妊娠、口服抗凝治疗的持续时间）的观察性研究和治疗试验，这些可以为目前CVT的管理提供更高质量的证据。

表S1和参考文献请参见原文。

Ferro JM, Bousser MG, Canhao P, et al. European Stroke Organization guideline for the diagnosis and treatment of cerebral venous thrombosis - endorsed by the European Academy of Neurology. European journal of neurology 2017; 24(10): 1203-1213.