阿加曲班联合 rt-PA 治疗脑梗效果更好？抗凝药后出血怎么办？

抗凝治疗是神经系统血栓性疾病重要的治疗手段，本文梳理了几种抗凝药物在神经科不同疾病中的应用及注意事项。

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抗凝药物分类

抗凝药根据作用机制分为以下几类：

传统抗凝药：① 凝血酶间接抑制剂：肝素、低分子肝素；② 维生素 K 拮抗剂（VKA）：华法林；

新型抗凝药物：① 凝血酶直接抑制剂：达比加群酯、比伐卢定、阿加曲班、重组水蛭素；② Xa 因子抑制剂：如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、磺达肝癸钠。

抗凝药的主要不良反应是出血，新型抗凝药物较传统抗凝药物导致出血风险较小，但在应用前均需综合评估出血风险。

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神经科哪些疾病需要抗凝？

01. 急性缺血性脑卒中

《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2018》推荐^[1]：对大多数 AIS 患者，不推荐无选择地进行早期抗凝治疗。对少数特殊 AIS 患者（如放置心脏机械瓣膜），是否需要抗凝，需结合血栓风险、出血风险、肝肾功能等评估后谨慎使用。

目前针对 AIS 抗凝治疗的随机对照研究显示，多数抗凝药物虽在一定程度上可降低卒中复发率或减少深静脉血栓形成的风险，但同时会增加出血风险。

在抗凝药物中，阿加曲班报道的出血事件较少，且未见肝素诱导性血小板减少的报道，因此阿加曲班已陆续在我国、日本、韩国等国家被批准用于 AIS 治疗。推荐大动脉粥样硬化导致的 AIS，在发病 48 h 内启动阿加曲班治疗^[2]。

用药剂量和方式为：初始每 4 h 给药 10 mg，持续静脉内泵入，以适当的液体（推荐生理盐水）稀释，连续用药 48 h；48 h 后改为每 12 h 一次，每次 10 mg，以适当的液体稀释（推荐生理盐水），静脉滴注持续时间 ≥ 3 h，连续 5 d，总治疗时间为 7 d。

阿加曲班主要不良反应为出血，偶有过敏反应。用药初始 2 h 内须监测 APTT，以确定其基线值 1.5～3.0 倍且 ＜ 100 s，以降低出血风险。APTT 监测应每日进行，药物剂量调整时应随时进行。

此外，欧美国家开展了一系列阿加曲班联合 rt-PA 治疗急性卒中的多中心研究^[3～5]，结果显示：阿加曲班与 rt-PA 联合应用安全，并较单用 rt-PA 血管再通率高；

对于需要静脉溶栓的急性缺血性卒中患者，应视其病情严重程度和出血风险等情况，在充分权衡获益和风险后，于 rt-PA 注射 1 h 内给予阿加曲班治疗：首先静脉团注 3～5 min（100 μg/kg），随后静脉滴注（1 μg/kg/min），并调整 APTT 至其基线值的 1.75 倍左右（± 10%）。

02. 房颤患者卒中的二级预防

由于新型口服抗凝药物尚未在中国广泛使用，结合实际情况，在我国卒中二级预防指南中，仍优先推荐华法林。

对伴有房颤的缺血性卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）患者，推荐使用适当剂量的华法林口服抗凝治疗，新型口服抗凝药物可作为华法林的替代药物^[6]。

由于新型口服抗凝药物在安全方面具有优势，欧美指南已较广泛推荐其用于血栓栓塞性疾病的预防。

在房颤患者卒中的二级预防中，美国心脏病学会/美国卒中学会推荐使用华法林、阿哌沙班、达比加群酯预防非瓣膜房颤患者卒中复发。选择何种药物应考虑个体化因素。

用药时机：急性期使用抗凝治疗出血风险显著增加，弊大于利，推荐应用抗血小板治疗。建议出现神经功能症状 14 d 内给予抗凝治疗预防卒中复发，对于出血风险高的患者，则应适当延长抗凝时机^[6]。

用药剂量：华法林初始剂量为 1～3 mg，可在 2～4 周达到目标范围。当然，受年龄、肝功能、遗传因素（CYP2C9 和 VKORC1 基因多态性）等的影响，华法林剂量可将抗凝强度作为调整依据作相应调节，使 INR 维持在 2～3 之间为宜^[7，9]。

服用达比加群酯的房颤患者颅内出血（ICH）的发生率和剂量相关。对于亚裔非瓣膜房颤患者，若年龄 > 75 岁、出血风险较高（HAS-BLED 评分 ≥ 3），应将达比加群酯剂量降低（110 mg × 2 次/d)。

阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班等新型口服抗凝药剂量亦需根据年龄、肾功能等作相应调整。

03. 颅内静脉血栓（CVT）^[8]

CVT 抗凝治疗的目的在于防止血栓扩展，促进血栓溶解，预防肺栓塞和深静脉血栓形成，同时不增加这些患者的颅内外出血风险。

无抗凝禁忌的 CVT 患者应及早接受抗凝治疗，急性期使用低分子肝素，剂量为 90～100 IU/kg，每日 2 次皮下注射；或使用普通肝素治疗，应使 APTT 延长 1.5～2.5 倍。疗程可持续 1～4 周。

低分子肝素的安全性和有效性略优于普通肝素。急性期后应继续口服抗凝药物，常选用华法林，目标 INR 保持在 2～3 之间。新型口服抗凝药达比加群的疗效和安全性与华法林类似，但比华法林使用方便。

对于可迅速控制危险因素的 CVT，如妊娠、口服激素类避孕药，抗凝治疗可在 3 个月内；对于危险因素不明或轻度遗传性血栓形成倾向的 CVT，可考虑长期抗凝治疗。

04. 主动脉粥样硬化

直径 ≥ 4 mm 的斑块或复杂性斑块显著增加隐源性卒中风险，并显著增加卒中风险。对于存在主动脉复杂性斑块的患者，研究表明他汀治疗可显著降低卒中、TIA 以及外周动脉栓塞风险。

此外，抗血小板治疗基础上联合口服抗凝治疗（华法林、利伐沙班）也可以降低卒中以及外周动脉栓塞风险。

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抗凝药使用的注意事项

01. 使用抗凝药物前必须进行出血评估

HAS-BLED 是目前临床应用最广泛的出血评分量表：0～2 分出血风险较低，≥ 3 分出血风险增高，但 HAS-BLED 评分主要来源于口服华法林抗凝人群。尚无类似 HAS-BLED 的可预测新型口服抗凝药物出血风险的量表。

临床实践中可参考上述量表进行评估，但这些量表提供的仅是决策参考，绝非决定因素，不能仅根据单次评分结果决定是否实施抗凝。HAS-BLED ≥ 3 分是出血风险增高的重要指标，但并非是不使用或停用抗凝药物的决定因素。

只要抗凝获益大于出血风险，仍可使用抗凝药物，而有效控制某些危险因素 （如血压），降低出血风险后使用抗凝药物会更安全。

02. 注意药物相互作用

抗凝药联合抗血小板药可显著增加出血风险，因此除非特殊情况，如急性冠状动脉综合征等，应避免抗凝药物与阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板药物联合使用。

1）许多药物可干扰华法林吸收或代谢清除，使华法林疗效受到影响：

应避免华法林与非甾体抗炎药同时服用；保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶可显著增强华法林对凝血酶原时间的延长作用；巴比妥、利福平和卡马西平可抑制华法林的抗凝作用。如病情需要必须联合用药时应注意调整剂量。

他汀类可能增强华法林抗凝作用，辛伐他汀影响较明显，匹伐他汀和阿托伐他汀对 INR 的影响最小。

2）新型口服抗凝药物与下列药物联用时需注意：

目前不建议新型口服抗凝药物与利福平、苯巴比妥、卡马西平和苯妥英等抗癫痫药物联合使用；与维拉帕米联合使用时，应将达比加群酯剂量减半，达比加群酯不能与决奈达隆联合使用。

 

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应用抗凝药出血后的处理

不管使用何种抗凝药物，处理原则均包括以下几方面：

① 尽快逆转抗凝效果；② 采取综合措施控制可能加重出血的原因，如血压管理、停止可能增加出血的药物（如阿司匹林）等，必要时输血等支持治疗；③ 专科处理，如消化系统出血和 ICH 的处理。

01. 华法林相关出血^[7]

立即停用华法林，肌肉注射维生素 K1（5 mg）。输注新鲜冰冻血浆，凝血酶原浓缩物或重组凝血因子 Ⅶ，随时监测 INR。

02. 新型口服抗凝药物相关出血

尽管新型口服抗凝药物出血副作用显著低于华法林，但早期由于缺乏特异拮抗剂逆转抗凝效应，限制了其在临床的广泛应用。临床多采用非特异方法，如使用凝血酶原复合物、活性炭吸附和血液透析等方法^[7]。

目前已经上市针对新型抗凝药物出血的特异性逆转药物，如依达赛珠单抗和 Andexanet alfa（后者未在国内上市）。

用法：依达赛珠单抗：首次给予 1 剂（5 g/100 mL），必要时重复给药；Andexanet alfa：单次 400 mg，静脉推注时间 ≥ 15 min，然后给予 480 mg，静脉推注 ≥ 2 h^[10]。

03. 肝素类相关出血

立即停用药物，使用鱼精蛋白逆转，若有条件首选 Andexanet alfa 逆转（用法同上）。

策划｜时间胶囊