RA专题：ICH Q3导读：杂质研究

留在家里 2018-03-14

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RA015-ICH Q3 来自HPC药闻药事 09:45

HPC-RA 荣誉出品

—— 文字稿 ——

ICH Q3 导读：杂质研究

ICH Q3 是一个非常重要的章节，主题关于杂质研究，在工艺研究中恐怕也是被穷根究底熟读千遍的指南之一。本篇作为ICH导读序列之一，仅对其进行笼统的概括，正如我们反复强调的'每一个指南都需要结合具体实例去深入学习'。

一、首先，我们来明确几个名词解释：

1、杂质（Impurity）：

存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分。新药制剂中除了原料药或赋形剂以外的任何其他成分。

杂质可分为下列类型：

（1）有机杂质（与工艺和药物结构有关的）

有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。这些杂质可能是结构已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。包括：

起始物、
副产物、
中间体、
降解产物、
试剂、配位体、催化剂

（2）无机杂质

无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和结构已鉴定的，包括：

试剂、配位体、催化剂
重金属或其他残留金属
无机盐
其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）

（3）残留溶剂

溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。

（4）不包括在本文件中的杂质为：

外源性污染物：不应该存在于新原料药中，可以用GMP来控制的；
多晶型；
对映异构体杂质。

2、杂质的限度

（1）报告限度（reportingthreshold）：为一限度，高于此限度的杂质需报告其含量。即Q2B中的“报告水平”（reportinglevel）。

（2）鉴定限度（Identified threshold）:为一限度，高于此限度的杂质需鉴定其结构。

（3）界定限度（Qualificatedthreshold）：为一限度，高于此限度的降解产物需界定其安全性。

***报告限、鉴定限和界定限的异同之处：

相同：都是表示杂质限量的数据。
不同：
（1）对应的本质不一样，报告限的含义是需要报告超限杂质的含量以及总杂含量，鉴定限的含义是需要鉴定超限杂质的结构，界定限的含义是需要界定超限杂质的安全性。
（2）三个限度的杂质水平不一样，控制的范围和数值从低到高依次是：报告限<><>

3、降解产物（Degradation Product）：

是指新药制剂在生产和贮藏过程中，因光照、温度、pH、水或与赋形剂和/或包装系统互相反应而导致原料药发生化学变化而产生的杂质。包括原料药的降解产物或原料药与赋形剂和/或包装容器的反应产物。

其中，降解产物不包括从新药制剂的赋形剂或从包装容器渗出产生的杂质。

4、PDE（Permitted Daily Exposure）：

允许日最大暴露量，指药物中的杂质每日最大可接受而不产生毒性的摄入量，通常用于描述残留溶剂和元素杂质。

** *PDE与限度：PDE与限度本质上等同，都用于表示杂质控制的水平，不同在于前者通常用μg/day表述，限度通常以百分比（%）表述。对于降解产物的限度，既可用原料药的百分比表示，亦可用每日摄入降解产物的总量表示。

二、Q3构架及主要内容：

总体来说，Q3指南包括A、B、C、D四个文件，其构架如下：

Q3A主要内容：新原料药中的杂质

Q3A作为主体文件， Q3A主要阐述了原料药中对杂质控制的整体思路、方法和限度，其余三个均为Q3A的附件内容，是对Q3A中某些特定杂质的进一步阐述。在质量标准中应包括以下杂质检查项：

A、有机杂质：

——每种特定的已鉴定杂质

——每种特定的未鉴定杂质。

——任何不大于（≤）鉴定限度的非特定杂质。

——杂质总量。

B、残留溶剂

C、无机杂质

Q3A主要内容：原料药杂质限度

注意：制剂中的有机杂质限度需要通过折合成原料药的剂量来计算。

Q3B ：新药制剂中的杂质（特指降解产物）

Q3B主要阐述了对制剂中降解产物的控制，限度规定如下：

注意：制剂中的降解产物需要通过折合成原料药的剂量来计算。

Q3C ：残留溶剂指南

Q3C主要阐述了原料及制剂中残留溶剂的控制。Q3C中将溶剂分成四类:避免使用、限制使用、低毒性、未知毒性。

Class 1: 避免使用：

包括被确证为致癌性的、很有可能致癌性的、危害环境的。

Class 2：限制使用：

包括非遗传毒性致癌物质、可能导致其他不可逆毒性的物质（如神经毒性、致畸性）、可能具有严重但可逆的毒性物质。

Class 3: 低毒性：对人类低毒性的溶剂。

Class 4:未知毒性：没有足够毒性资料的，使用较少。

Q3D：元素杂质指南

Q3D对元素杂质的控制思路和控制策略类似于残留溶剂的控制，根据元素杂质的毒性和制剂中存在的可能性，Q3D将元素杂质分成了四类：

Class 1，在制造中被限制或不使用的有毒物质。但是，并不是所有成分都需要检测分类1中的元素杂质，仅当风险评估确定需要进行恰当的控制以确保满足PDE值时才实施检测。如As，Cd，Hg，Pb等。

Class 2，根据在制剂产品中出现的可能性被分成2A和2B两类，2A类是出现的概率相对较高，因此需要对所有元素杂质可能的来源和管理途径进行风险评估。2B类元素杂质的元素丰度较低以及与其它物料潜在共生的可能性较低，其出现在药品中的概率较低。除非这些元素在原料药、辅料或其它药品成分的生产中有意添加，否则无需进行风险评估。分类2B的元素杂质包括： Ag、Au、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Se和Tl。

Class 3：此类元素口服给药途径的毒性相对较低（高PDE值，通常>500μg/天），但在吸入和注射给药途径中的风险评估中仍需考虑。除非这些元素是有意添加，否则无需在风险评估中予以考虑。对于注射和吸入给药产品，在风险评估过程中应对含有此类元素杂质的可能性进行评估，除非给药途径的特定PDE值高于500μg/天。此类元素包括： Ba、Cr、Cu、Li、Mo、Sb和Sn。