【述评】把握中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘病与自身免疫性脑炎的诊断与鉴别

齐某人 2018-03-16

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文章来源：中华神经科杂志, 2017,50(10) : 721-724
作者：戚晓昆郭起峰

中枢神经系统(central nervous system，CNS)特发性炎性脱髓鞘病(idiopathic inflammatory demyelinating diseases，IIDD)是一组与免疫相关、或存在遗传易患性、病理上以脱髓鞘及炎性细胞浸润表现为主的CNS脱髓鞘病，主要包括多发性硬化(multiple sclerosis, MS)、视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD)、同心圆硬化、(急性)播散性脑脊髓炎等不同临床表型。自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis, AE)是指一类由自身免疫抗体介导的脑炎，主要包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎、边缘性脑炎(limbic encephalitis, LE)、其他AE综合征等^[1,2]。由于在临床和影像表现上，IIDD不同的临床表型可与AE有一些相似性，尤其在前驱症状、主要症候(如认知障碍、运动障碍、癫痫、意识水平下降)上会有相似表现，早期临床容易出现相互误诊的情况。因此，把握好两者的诊断鉴别相当必要。下面就两者的临床症候、影像学等辅助检查进行对比分析。

一、注意区分IIDD与AE的临床症候

上述提到不同的IIDD临床实体与不同的AE在临床影像可能具有某些相似性，尤其在不能进行相应AE抗体检测的情况下，更难进行鉴别诊断。NMOSD是以视神经、脊髓损伤为主的IIDD，尽管其诊断标准中有6大临床核心表现，但当早期无视神经炎、急性脊髓炎两大主要表现，而仅出现最后区综合征(呃逆、恶心和呕吐)或发作性嗜睡或其他急性间脑综合征时，则容易与早期有相同症状的播散性脑脊髓炎、抗NMDAR脑炎等相混淆。所以，早期应注意进行水通道蛋白4(aquaporin 4, AQP4)抗体、抗NMDAR脑炎抗体的检测来加以鉴别。NMOSD容易被患者和临床医师所忽视的早期临床表现是节段性皮肤瘙痒症状。He等^[3]发现伴脊髓损伤的NMOSD患者中有64.4%(38/59)出现皮肤瘙痒症状，其中有16例为首发症状，所以，尽管瘙痒不少见，但患者常常不会主动与医生诉说，医师也很少关注，甚至有患者主诉也未受到医师重视。因此，应注意瘙痒症状在NMOSD中的诊断价值，而瘙痒在AE当中少见。MS或NMOSD还常有束带感、痛性肌痉挛、Lhermitte征、核间性眼肌麻痹等相对特异的症候，可作为临床鉴别诊断的参考。在新AE诊断标准中^[1]特别提到抗NMDAR脑炎的6项临床症状，即精神行为/认知障碍、癫痫发作、运动障碍/不自主运动、言语障碍、意识水平低下、中枢性低通气6大表现，这些症状在IIDD中相对少见，对于女性怀疑为抗NMDAR脑炎的患者还应检查是否有卵巢畸胎瘤的存在。

与LE不同，抗NMDAR脑炎符合弥漫性脑炎的特点，其病变可累及边缘系统之外，如皮质、皮质下、大脑白质、脑干等部位，所以，将抗NMDAR脑炎从LE中分出，成为AE的一个单独类型。当抗NMDAR脑炎脑干及脑白质受累时非常容易被考虑为IIDD，如图1所示。此外，AE的临床症候有时也容易与病毒性脑炎相混淆。尽管AE(大部分为抗NMDAR脑炎)与病毒性脑炎相比，患者年龄、性别、疾病严重程度、辅助检查等差异不明显，但AE起病时发热症状、癫痫首发的比例要低于病毒性脑炎，且临床进展相对较慢，2周至数周才达高峰。而病毒性脑炎多在1周左右达高峰，很少有不自主运动、言语障碍、中枢性低通气表现。

图1 患者33岁男性，头痛起病，渐出现淡漠、少语、懒散违拗等精神症状，虽然病毒、结核、风湿多肽抗体均为阴性，在脑脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体滴度1∶1的情况下，仍按病毒脑炎给予抗病毒、丙种球蛋白等治疗，症状缓解出院。但半年后患者再次出现头痛、幻听、幻视、强直性阵挛发作、嗜睡-缄默表现、口水多易呛咳，并有中枢性低通气障碍。因脑脊液白细胞和蛋白水平增高，且病变累及延髓而被考虑为抗NMDAR脑炎合并脱髓鞘病变。但再次结合血清抗体检测示NMDAR抗体1∶100，脑脊液NMDAR抗体1∶32，应考虑为抗NMDAR脑炎，累及脑干，尤其是延髓，而非合并特发性炎性脱髓鞘病。A：FLAIR示左侧额颞枕叶皮质、岛叶肿胀，相应呈稍高信号(箭头)；B：FLAIR示延髓右侧明显肿胀并有斑片状高信号(箭头)；C ：头颅MRI矢状位增强扫描示延髓后部明显肿胀并斑片状强化，软脑膜亦有强化

AE中LE类型比较丰富，有抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(LGI1)抗体相关脑炎、抗γ-氨基丁酸β型受体(GABA_βR)抗体相关脑炎、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体(AMPAR)抗体相关脑炎、抗接触蛋白相关蛋白2抗体相关脑病、抗IgLON家族蛋白5 (IgLON5)抗体相关脑病等。这些不同的LE有各自特征性表现，可与IIDD进行鉴别。如LGI1抗体相关脑炎多表现为亚急性起病癫痫发作^[4]，以面-臂肌张力障碍发作(伴有'鬼脸样'面部痉挛及反常的上臂抖动，症状持续约几分钟，先兆期有'起鸡皮疙瘩伴立毛发作' )为特征；有急性或亚急性认知功能下降(以近记忆力和定向能力下降为著)；精神行为异常，可表现伴有幻视、幻听等精神症状；部分有顽固性低钠血症、小脑性共济失调等症候。这些特点在IIDD的各个类型当中都很少见。目前多数研究结果提示LGI1抗体相关脑炎极少与肿瘤相关^[1,4]，影像学在颞叶海马处容易见到病灶(图2)，一般预后良好。抗GABA_βR抗体相关脑炎常见于中老年男性，多为急性或亚急性起病，主要以癫痫、精神行为异常、记忆力下降为主征。其癫痫发作常为难治性全面强直阵挛性发作，甚至可呈癫痫持续状态，这在IIDD中很少见；多数患者伴有肿瘤史，其中小细胞肺癌占多数；这类患者一定要进行胸部CT或PET-CT全身扫描以除外肿瘤的存在。抗IgLON5抗体相关脑病是近年新发现的一种AE^[1,2]，发病年龄常在60岁左右，临床以口面部不自主运动等运动障碍和睡眠障碍为主，这些特点与IIDD、病毒性脑炎有所不同；基因为HLA-DRB1^*0501和(或)HLA-DRB1^*1001表达。抗AMPAR抗体相关脑炎好发于女性(约90%)，平均发病年龄为60岁，多存在颞叶海马受累，临床表现以认知功能障碍为主，可伴有共济失调、头晕等症状，呈进行性加重，容易与快速进展其他原因造成的痴呆相混淆^[5]，相当一部分合并肿瘤(有的随访发现肿瘤)，对免疫治疗有反应，但复发率较高(约为50%)。抗CASPAR2抗体相关脑炎的临床表现为癫痫发作、精神运动异常、莫旺综合征(表现以肌颤搐、肌强直、波动性谵妄、失眠及多汗、心律失常、消瘦等自主神经功能障碍为主)^[1]；这种脑病可通过莫旺综合征表现与IIDD进行鉴别。

图2 抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体相关脑炎患者，男性，28岁，发热伴记忆力下降1个月，精神行为异常4 d。A：DWI可见双侧颞叶海马高信号(箭头)；B：FLAIR见双侧海马高信号，左侧为著(箭头)；C：动脉自旋标记序列显示双侧颞叶海马可见高灌注表现(箭头)

二、注意区分IIDD与AE的电生理检查、影像学检查之异同

NMOSD尽管早期可能并无视力减退的临床表现，但也应注重视诱发电位(version evoked potential)检查，往往可发现临床下的P100潜伏期延长。NMOSD非患眼组的P100潜伏期与患眼组比较同样延长^[6]，这提示非患眼的视神经也有受累，这在AE当中较少见。当患者以呃逆、恶心和呕吐等最后区综合征起病或为主要临床表现时，一定要进行头颅MRI的相关检查以除外NMOSD。郭起峰等^[7]报道14例最后区综合征起病的NMOSD，均见延髓背侧异常信号，并多数沿伸至高颈段。这样延伸的影像特点在AE中相对少见。另外，多数NMOSD患者血清AQP4抗体检测阳性，在AQP4抗体阴性的患者中有部分血清或脑脊液的髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG)抗体阳性，MOG抗体阳性者其他自身抗体很少为阳性，寡克隆区带也为阴性。AQP4抗体和MOG抗体均为阴性的NMOSD中有很多抗胶质纤维酸性蛋白(GFAP)抗体呈阳性，即胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病。我们曾收治1例以'双下肢麻木力弱、反复视物不清14年，反应迟钝、间断癫痫发作7年'为主诉，早期诊断为MS、后诊断为NMOSD的44岁女患者，先后多次检测AQP4抗体、MOG抗体、寡克隆区带均为阴性，头颅MRI广泛病变(图3A、B)，MRI胸段_6～7存在病变(图3C)，现检测血清和脑脊液GFAP抗体阳性，最终明确诊断为胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病。

图3 患者女性，44岁，以'双下肢麻木力弱、反复视物不清14年，反应迟钝、间断癫痫发作7年'为主诉，早期诊断为多发性硬化，后被诊断为视神经脊髓炎谱系疾病。A：FLAIR示双侧颞枕叶后部白质为主及胼胝体压部呈高信号，双侧岛叶稍高信号；B：FLAIR示双侧额叶直回、颞叶、左侧脑桥、左侧枕叶皮质可见高信号；C：胸部MRI T₁增

近年来MOG抗体成为CNS脱髓鞘病的研究热点^[8]，部分研究发现AQP4-IgG阴性的NMOSD合并抗MOG -IgG抗体阳性，且抗MOG-IgG抗体阳性患者部分合并脑炎，其临床表现多样。MOG抗体阳性的NMOSD患者更易侵袭视神经(常累及视盘及与视盘相连的球后段视神经)和下段脊髓，易出现视强扫描可见T_6～7片状高信号(箭头)

盘水肿，而AQP4抗体阳性多累及视神经后段、视交叉和视束等部位，脊髓上段受累为主。二者的鉴别要点详见表1。

Jarius等^[9]通过对50例MOG-IgG阳性的视神经炎和(或)脊髓炎患者进行观察发现，15例(30%)合并临床确诊的脑干脑炎，其中7/15例以脑干脑炎首发表现或病程中出现脑干受累，13/15例病程中至少出现1次脊髓炎发作与脑干受累相关，6/15例病程至少出现1次视神经炎发作与脑干受累相关。该组患者AQP4-IgG抗体均为阴性。Ogawa等^[10]对24例MOG-IgG阳性脑炎患者进行分析，4例出现癫痫，且均为男性。24例头颅FLAIR示单侧皮质病灶，所有患者自身免疫脑炎抗体、AQP4抗体、谷氨酸受体及电压门控钾通道抗体检测均为阴性。

MS影像上与AQP4抗体阳性NMOSD明显不一致，尤其是脊髓病变往往小于2个椎体节段，且位于脊髓的偏心部位。脑内病变除经典的垂直于侧脑室病灶外，还可累及皮质及皮质下部位，现统称为近皮质病灶。抗NMDAR脑炎的头颅MRI除可累及边缘系统外，病灶分布可超出边缘系统范围，如少数病例兼有MS的影像学特点，可累及大脑白质或脑干^[11]，应注意加以鉴别。至于同心圆硬化因有影像学的显著特点易于与AE相鉴别，急性播散性脑脊髓炎与AE鉴别有一定难度，更多依靠相关AE抗体的检测来加以判断。

脑电图检查对于抗NMDAR脑炎有较大价值，除弥漫性或多灶的慢波、偶尔可见癫痫波外，异常δ刷是抗NMDAR脑炎较特异性的脑电图改变。张艳等^[12]较大样本的研究也证实异常δ刷是抗NMDAR脑炎的突出特点，且有异常δ刷的患者头MRI正常比例有更高趋势。

抗AMPAR抗体相关脑炎在影像上可见受累部位以皮质为主，也可累及基底节、脑室旁白质。MRI的DWI可见有'皮质绸带征' ^[5]，且脑萎缩(脊髓也可萎缩)相对进展较快是其突出特点，尤其是'皮质绸带征'类似于克雅病的表现，有助于将其与IIDD进行鉴别。

抗NMDAR脑炎、LGI1抗体相关脑炎和抗GABA_βR抗体相关脑炎的临床与影像学特点比较详见表2。其共同特点是主要累及颞叶内侧区域(杏仁体与海马)，少数LGI1抗体相关脑炎可累及基底节。因此，对于这3种AE，应更加关注其头颅MRI是否存在颞叶内侧异常信号(可以是单侧受累，一定要做FLAIR像检查)，PET-CT或动脉自旋标记可见上述区域病变呈高代谢改变^[1,2,5]。

对于考虑为抗CASPAR2抗体相关脑炎应特别注意神经电生理检查是否可见肌颤搐电位及纤颤电位，尤其在放松状态下可见二联、三联的运动单位放电表现更有意义；F波和重复频率电刺激可有后放电现象。对怀疑为抗IgLON5抗体相关脑病患者应重点观察其视频多导睡眠脑电图有无阻塞性睡眠呼吸暂停及快速眼球运动期睡眠行为障碍^[2]。总之，这些不同类型AE的脑电图及神经电生理特点是IIDD所不具备的，可凭此加以鉴别。