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导语：近年来，维生素D与骨骼健康及多种疾病的联系受到了广泛重视， 维生素D检测、补充和活性维生素D及其类似物使用日趋频繁，但所采用的制剂和方法各异。 为指导公众科学获得充足的维生素D营养、合理补充维生素Ｄ和规范使用维生素D类似物，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会组织本领域的相关专家，制定了《维生素D及其类似物临床应用共识》。 以下为该专家共识中关于维生素D的临床应用内容。 维生素D缺乏 预防维生素D缺乏的一般措施：增加日照和富含维生素D食物的摄入是预防维生素D缺乏/不足的经济有效的方法。通常，春、夏和秋季11：00-15：00将面部和双上臂暴露于阳光5～30min(取决于多因素)，每周3次即可达到预防目的。缺少日照时建议补充维生素D，维生素D2或维生素D3均可，二者在疗效和安全性方面无显著差别。 对维生素D缺乏高危人群，维生素D摄入量的推荐见表2 建议妊娠和哺乳期妇女补充维生素D 1500～2000IU/d，而具有维生素D缺乏高风险者可耐受上限是10000IU/d；建议肥胖儿童和成人及用抗惊厥药、糖皮质激素、抗真菌药和抗艾滋病药物的儿童和成人至少需要同年龄段2～3倍的维生素D方能满足需要。 维生素D缺乏的防治策略：对维生素D缺乏的防治，建议用普通维生素D2或D3制剂。 不建议单次超大剂量补充维生素D的用法，不推荐用活性维生素D或其类似物纠正维生素D缺乏。 对0～1岁维生素D缺乏婴幼儿建议用维生素D2或D32000IU/D或50000IU/周，用6周以使血清25OHD水平达到30μg/L(75nmol/L)以上，继而以400～1000IU/D维持； 对>1～18岁的维生素D缺乏儿童和青少年，建议用维生素D2或D32000IU/d或50000IU/周，用6周以使血清25OHD水平达30μg/L(75nmol/L)以上，继而以600～1000IU/D维持； 对维生素D缺乏所有成年人，建议用50000IU/周或6000IU/D的维生素D2或D38周以使血清25OHD水平达30μg/L(75nmol/L)以上，继而以1500～2000IU/D维持； 对肥胖患者、小肠吸收不良综合征患者和正在使用影响维生素D代谢药物的患者，建议用高剂量(常规剂量的2～3倍，至少6000～10000IU/d)的维生素D治疗维生素D缺乏，以达到血清25OHD水平在30μg/L(75nmol/L)以上，继而以3000～6000IU/d维持。 在有“肾外”产生1，25(OH)2D的疾病(如结节病、结核病)的患者，用维生素D治疗期间，建议监测血清25OHD水平和血、尿钙水平，以防止高钙血症。对有原发性甲状旁腺功能亢进症并发维生素D缺乏的患者，建议酌情考虑维生素D治疗，且建议监测血清钙水平。 启动维生素D治疗后3～6个月，再检测血清25OHD水平，以判断疗效和调整剂量。 佝偻病/骨软化症 预防营养缺乏性佝偻病/骨软化症需保证足够的维生素D与钙的营养。充足日照是预防维生素D缺乏最为安全和经济有效的办法。 缺乏日照时建议补充维生素D预防维生素D缺乏，补充剂量参见上节内容。维生素D缺乏佝偻病/骨软化症患者给予充足的普通维生素D和钙剂干预后，常有显著疗效。维生素D缺乏的治疗剂量参见上节内容。 胃肠吸收不良的患者口服维生素D的需要量更大，或采用肌肉注射方式。建议将25OHD水平至少提高到20μg/L(50nmol/L)以上，最好达到30μg/L(75nmol/L)以上。应适当补充钙剂保证人体每日钙需要量。可监测血钙以及尿钙排出量，以便调整维生素D剂量。 PDDRⅠ型或VDDRⅠ型的治疗在活性维生素D及其类似物上市之前，通常用普通维生素D 2万～10万IU/d，但效果不好且易导致体内大量维生素D蓄积。目前常采用阿法骨化醇0.5～1.5μg/d或骨化三醇0.5～1.0μg/D治疗，同时补充适量钙剂。活性维生素D治疗能使PDDRⅠ型佝偻病痊愈，患儿的生长速度趋于正常。VDDRⅡ型患者，由于体内维生素D受体抵抗，需要更大剂量的阿法骨化醇或骨化三醇，甚至需要静脉补充钙剂维持血钙稳定。 成纤维细胞生长因子23（FGF23）相关的低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗需要补充磷和使用活性维生素D。采用中性磷酸盐溶液补充磷，骨化三醇剂量为儿童20～30ng/(kg·d)，成人0.50～0.75μg/d，分两次服用。 如使用阿法骨化醇，其剂量约为骨化三醇的1.5倍。此类患者通常无需补充钙，除非存在显著的钙缺乏。治疗中需注意监测血钙磷、尿钙磷和血甲状旁腺素的水平。 甲状旁腺功能减退症 甲状旁腺功能减退症(hypoparathyroidism，简称甲旁减)的经典治疗为长期口服钙剂和维生素D制剂。除了每日补充元素钙1.0～3.0g(分次服用)外，维生素D及其类似物可促进肠道的钙吸收，在甲旁减的长期治疗中具有重要地位。 各种维生素D制剂在甲旁减患者中的使用剂量如下： 骨化三醇[1，25(OH)2D]：常用剂量为0.25～2.0μg/d，但也有患者需要更大的剂量。由于半衰期短，剂量超过0.75μg/D时建议分次服用；停药后作用消失也较快(2～3d)。 阿法骨化醇[1α(OH)D3]：常用剂量为0.5～4.0μg/d，其升高血钙的作用弱于骨化三醇，剂量大约为骨化三醇的1～2倍，半衰期长于骨化三醇，可每日一次服用；停药后作用消失约需1周。 普通维生素D(维生素D2或D3)：由于PTH作用缺乏，单独用于甲旁减治疗时需要很大的剂量，且不同患者间剂量变异范围较大，治疗剂量1万～20万U/d，维生素D3作用或强于维生素D2。普通维生素D半衰期长(2～3周)，使用剂量较大时可在人体脂肪组织内蓄积，停药后需要更长的时间(2周～4个月)才失效，尤需警惕高钙血症的风险。此外，对于以活性维生素D或PTH1-84为主要治疗方案的患者，推荐每日补充普通维生素D 400～800IU，也可根据血清25OHD维生素D水平补充普通维生素D以避免维生素D缺乏或不足。 双氢速变固醇(dihydrotachysterol)：常用治疗剂量为0.3～1.0mg/D(每日一次)，停用后作用消失时间约为1～3周。国内目前无此制剂。 钙剂和维生素D制剂的剂量应个体化，必须定期监测血钙磷水平以及尿钙排量，治疗目标为维持血钙水平轻度低于正常或位于正常低值范围，同时避免高钙尿症。噻嗪类利尿剂可以促进肾小管对钙的重吸收，减少尿钙的排出，联合低盐饮食适用于尿钙水平明显升高的患者。 骨质疏松症 建议骨质疏松症患者接受充足的阳光照射，促进皮肤合成内源性维生素D。日照不足者可每天补充600～1000IU的普通维生素D，也有研究表明对于维生素D缺乏患者每天补充更大剂量的维生素D(>2000IU/d)，可增加骨密度。 建议定期监测患者血清25OHD和甲状旁腺素水平，以指导调整普通维生素D的补充剂量，建议至少将血清25OHD浓度调整到20μg/L(50nmol/L)以上，最好在30μg/L(75nmol/L)以上，以防止维生素D缺乏引发的继发性甲状旁腺功能亢进症和骨密度的降低。 就骨质疏松症的防治而言，不建议患者常规单次补充超大剂量(>500000IU/年)的普通维生素D，有研究显示其可导致老年人跌倒风险升高。若患者血清25OHD浓度超过150μg/L(375nmol/L)则可能出现维生素D中毒。 活性维生素D及其类似物是经过羟基化的维生素D类似物，属于骨质疏松症的治疗药物，推荐用于年龄在65岁以上或血清肌酐清除率小于 60mL/min者。 临床应用的活性维生素D及其类似物包括骨化三醇和阿法骨化醇等。活性维生素D能够增加肠钙吸收，减少继发性甲状旁腺 功能亢进，抑制骨吸收，轻度增加患者骨密度、降低跌倒风险、减少椎体或非椎体骨折风险。 活性维生素D可以与其他抗骨质疏松药物联合使用。建议骨质疏松症患者服用骨化三醇的剂量通常为0.25～0.5μg/d，阿法骨化醇的剂量为0.25～1.0μg/d。对于明显缺乏维生素D的骨质疏松症患者，必要时可予普通维生素D以纠正维生素D的营养缺乏，同时给予活性维生素D 以发挥其对骨质疏松症的治疗作用。需要注意的是，使用活性维生素D的患者，不能根据血清25OHD浓度调整药物剂量，而可依据血清PTH水平及骨转换生化指标，评估药物的疗效。无论使用普通维生素D，还是活性维生素D制剂，或者两者联合使用，都建议定期监测患者血清钙及24h尿钙浓度，根据其水平调整药物剂量，以避免药物过量所引发的高钙血症或高尿钙的发生，以保证治疗的安全性。 艾地骨化醇(eldecalcitol，ED-71)是新型维生素D类似物，其与1，25(OH)2D相比，血清半衰期更长，抑制破骨细胞的活性更强，使骨密度增加的幅度更明显，已在国外上市用于骨质疏松症防治。 慢性肾脏病⁃矿物质和骨异常 维生素D代谢异常是慢性肾脏病-矿物质和骨异常(CKD-MBD)发生机制中的关键环节。维生素D代谢异常及CKD-MBD可发生于CKD早期，并贯穿于肾功能减退全过程，其与患者并发症及 病死率增加密切相关。合理应用活性维生素D及其类似物有助于治疗CKD-MBD，改善患者生存质量。 活性维生素及其类似物在CKD-MBD的应用：活性维生素D及其类似物主要用于CKD继发甲状旁腺功能亢进症的治疗。由于CKD-MBD患者钙、磷和甲状旁腺素间关系复杂且相互影响，因此应用活性维生素D时，应动态观察钙、磷和PTH变化，并综合判断。目前常用于CKD-MBD的维生素D制剂主要有骨化三醇、阿法骨化醇和帕立骨化醇(paricalcitol)等，应用上述药物将血PTH、钙、磷等维持在目标范围。 CKD3～5期非透析患者适宜的PTH水平目前尚不清楚，需对患者PTH水平进行早期监测和动态评估，建议将升高的血磷降至接近正常范围，且避免高钙血症。 CKD 5D期(5期且已透析)患者PTH水平应维持于正常上限的2～9倍。 对CKD 3～5期非透析患者，如PTH水平高于正常，建议首先积极控制高血磷、低血钙和维生素D缺乏等因素。 对CKD 4～5期非透析患者，当发生严重且进展性甲状旁腺功能亢进时，可使用骨化三醇或其类似物。近来研究显示帕立骨化醇对CKD非透析患者心血管事件无益，且增加高血钙风险。鉴于维生素D类似物缺乏随机对照研究证明其在CKD预后中的获益，且有增加高钙血症的风险，PTH水平轻中度升高可能是机体的适应性反应，故建议骨化三醇或其类似物主要用于CKD 4～5期并发重度进展性继发性甲状旁腺功能亢进者。 CKD 3～5D期患者使用活性维生素D或其类似物，建议从小剂量开始，如骨化三醇0.25μg/D或阿法骨化醇0.25μg/D或帕立骨化醇1.0μg/d， 并根据PTH、钙、磷水平调整剂量(增加或减少原剂量的25%～50%)。 CKD 5D期患者，如PTH水平超过目标值或在目标范围内进行性升高，建议使用活性维生素D制剂，如骨化三醇0.25～0.5μg/D或阿法骨化醇0.25～1.0μg/D或帕立骨化醇1.0～2.0μg/d。如使用活性维生素D并调整剂量后，PTH仍超过目标值，可间断使用较大剂量活性维生素D冲击治疗，如骨化三醇2.0～4.0μg/次，每周2～3次，并根据PTH水平调整剂量。 使用活性维生素D制剂治疗前后应监测患者钙磷水平： CKD 3～5期非透析患者，使用活性维生素D制剂后每个月监测血钙磷水平连续3个月，以后每3个月1次；每3个月监测1次PTH水平。 CKD 5D期初始或大剂量使用活性维生素D制剂者，建议第1个月每2周监测1次血钙、磷水平，以后每个月1次；全段PTH水平在开始3个月每个月监测1次，以后每3个月1次。如PTH水平低于正常上限的一半，或出现高钙、高磷血症时，建议活性维生素D制剂减量或停用。 活性维生素D与CKD-骨质疏松： CKD 3～5D期患者，容易并发骨质疏松，甚至骨质疏松性骨折，髋部、股骨颈和桡骨远端低骨密度可预测CKD 3～5D期患者的骨折风险，故建议CKD患者重视骨密度测定，以帮助治疗决策。 并发骨质疏松和/或高骨折风险的CKD患者，可考虑使用骨化三醇或其类似物，但需结合CKD分期，并综合考虑血钙、磷和PTH水平： CKD 1～2期患者，可参照普通人群，给予钙剂联合骨化三醇或维生素D类似物； CKD 3～5期非透析患者，如PTH在正常范围，应参照骨代谢状态或骨活检结果，决定是否予活性维生素D； CKD 3～5期非透析患者，如果PTH进行性升高或高于正常值上限，建议使用活性维生素D； CKD 5D期患者，根据PTH水平，调整活性维生素D的剂量及给药方法，使PTH水平达到目标值。 摘自：中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.维生素D及其类似物临床应用共识.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2018.11(1):1-19. |
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