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郭伟教授 郭伟 张忠涛 通信作者：郭伟 首都医科大学附属北京友谊医院普通外科 胆管内乳头状肿瘤(IPNB)是一类罕见的起源于胆道系统上皮细胞的肿瘤，其预后较胆管癌良好。IPNB可发于胆道树的任何部位，导致胆管扩张和急性胆管炎。该病发病原因不明，与西方国家报道的IPNB患者比较，东亚国家的IPNB患者多合并胆道结石和华支睾吸虫病。根据免疫组织化学染色表现，IPNB可分为4种亚型：胰胆型、肠型、胃型和嗜酸瘤细胞型。其中胰胆型最为常见，合并侵袭性病变最多。无远处转移的患者可行手术切除治疗，手术方式包括胰十二指肠切除术、半肝切除术、肝部分切除术和肝移植，区域性淋巴结清扫亦有必要。 胆道肿瘤；乳头状肿瘤；诊断；治疗 胆管内乳头状肿瘤(intraductal papillary neoplasm of the bile duct，IPNB)是一类罕见的、特殊类型的胆道系统上皮来源肿瘤，表现为胆管上皮乳头状或绒毛状肿物。此类肿瘤早在1894年由法国外科医师Chappet报道，当时命名为胆管乳头瘤病。由于研究者对该肿瘤的病理学认识一直较为模糊，早年认为其具有分泌黏液的特点，临床上多表现为胆管内乳头状肿物伴有胆管扩张和胆管内大量黏液形成。因此，研究者曾经使用多种名称来表述该肿瘤，如产黏液型胆管癌、胆管内乳头状黏液癌、高分泌黏液型胆管肿瘤等［1］。还有研究者认为：IPNB是胰腺导管内乳头状黏液瘤在胆管的一种表现形式［2-3］。然而，随着临床病例的积累和病理学认识的不断深入，众多研究者发现部分IPNB并无黏液分泌，应为一种具有独立病理学类型的疾病。2010年WHO将其命名为IPNB，因此，该类肿瘤可被认为是一种既古老又年轻的疾病，临床上应加以认识和鉴别。
1 IPNB的流行病学特征和临床表现 IPNB较为罕见，占胆道系统肿瘤的4%～20%，其病因不明，目前尚无完善的流行病学资料。IPNB在东亚国家高发，日本报道最多，其次为韩国、中国大陆和中国台湾，欧美国家在报道数量上约占1/3。多数患者年龄为50～70岁，男性患者略多，男女比例为(1.5～2.0)∶1。该疾病的病因尚不明确，由于东亚国家报道的患者较多，因此，有研究者推测可能与东亚国家胆道结石和华支睾吸虫病高发有关［4-5］。 IPNB的临床表现比较特殊，与传统胆管癌差别迥异。传统胆管癌多表现为无痛性进行性黄疸，少数患者黄疸可出现波动性。但IPNB患者最常见的临床表现是反复发作的右季肋区疼痛和急性胆管炎，即间断性的黄疸和发热。该临床表现的原因可能是肿瘤质脆易于脱落，导致急性胆道梗阻；此外，分泌黏液的肿瘤亦可因黏液导致一过性的胆管梗阻。另有少数患者可无临床症状，而是健康体检时通过B超检查发现不明原因胆管扩张而就诊。贫血和体质量下降在IPNB患者中并不常见，提示该疾病的全身性消耗较轻。
2 IPNB的病理学特征 WHO的定义将IPNB描述为：一种胆管上皮来源的外生型乳头状肿物，主要在胆管腔内生长，可发生于包括肝内胆管和肝外胆管的胆道系统任何部位，部分肿瘤具有分泌黏液的特性［6］。 IPNB的大体病理学特征表现为胆管内单发或多发、灰色或黄色、质地脆性的乳头状肿物，亦可表现为胆管内弥漫性绒毛状肿物；镜下可见胆管上皮细胞乳头样增殖，可表现为腺瘤或腺癌；以蒂状结构与胆管壁相连，蒂状结构由上皮包绕的纤维血管基质构成。既往有研究结果显示：IPNB在组织学上属于良性疾病，但约35%的IPNB患者在发病时或随访过程中出现恶性转化，因此被认为是一种癌前病变［7］。随后有研究结果显示：40%～80%的IPNB内含有侵袭癌、管状腺癌或黏液腺癌成分，故认为IPNB是一种具有高度恶变潜能的肿瘤［4,8］。 进一步免疫组织化学染色分析结果显示：几乎IPNB均表达角蛋白7、角蛋白20和免疫标志物黏液核心蛋白(mucin core protein，MUC)家族，而后两者是小肠黏膜和胃黏膜的特异性分子，这提示IPNB在肿瘤发生过程中有向消化道上皮化生现象。根据IPNB表达黏蛋白核心蛋白和各种细胞因子的差异，可将其分为4个亚型(见表1)：胰胆型、肠型、胃型和嗜酸瘤细胞型。该分型提示胰胆型与胃型和肠型比较，更易于出现淋巴结转移和复发，预后较差；MUC1高表达患者预后较差；管状腺癌较黏液型癌预后差［9］。 分泌黏液与不分泌黏液的IPNB的大体病理学表现差异不大，但前者多表现为原位癌或者微浸润癌；后者则更易出现浸润性腺癌。免疫组织化学染色分型显示：MUC2更常见于分泌黏液的IPNB，而MUC1更常见于不分泌黏液IPNB，因此，分泌黏液IPNB多表现为肠型，而不分泌黏液IPNB多表现为胰胆型［10］。
3 IPNB的外科治疗 由于IPNB会引起胆道梗阻、胆管扩张，且具有潜在恶变倾向，因此，一经发现即应施行手术切除治疗。 手术方式应根据病变部位确定，其基本原则与胆管癌手术一致，即除了切除病变原发部位外，还应当行区域性淋巴结清扫。如病变位于肝内，局限于肝段、叶或半肝，应施行相应的肝段、叶或半肝切除术，同时行肝门部淋巴结清扫。如位于肝门部胆管，则应按肝门部胆管癌根治术的原则施行手术。如位于肝外胆管，应按肝外胆管癌的根治原则施行手术，行根治性胰十二指肠切除术等。如病变累及一侧肝脏及肝外胆管，可行胰十二指肠切除+相应半肝切除术；如果病变弥漫性广泛累及肝内外胆管，可行肝移植+胰十二指肠切除术。目前对于这类手术报道极为有限，病变局限于胆管内且无淋巴结转移者可能预后良好［11］。 IPNB的恶性程度较低，病程进展缓慢，预后相对良好［12］。良性IPNB的术后5年复发率约为20%，5年总体无病生存率(包括良性及恶性)可达81%，其预后远较普通的胆管癌良好，因此对手术治疗提出了更高要求［13］。施行手术目的不仅是达到手术性根治，而是应努力达到病理性根治。IPNB可以广泛发生于肝内外胆管系统的任何部位，因此，明确病变的累及范围是选择手术方式的决定性因素，也是影响治疗效果的关键。术前应通过各种影像学检查方法尽可能全面了解肿瘤累及范围，但需要注意的是，不同影像学方法在诊断该疾病时具有各自的局限性。 腹部B超检查对显示扩张胆管较为敏感，但很难直接观察胆管内肿物，特别是当肿瘤分泌大量黏液时，更影响观察质量。当胆管内合并胆固醇性结石时，B超检查很难将其与软组织进行分辨。CT和MRI检查是诊断IPNB常用的无创检查手段，但少数患者可能无法显示明确的胆管内肿物，而仅可见胆管扩张或狭窄，此时高分辨CT薄层扫描检查是必要的选择。ERCP检查不仅能显示胆管内的充盈缺损，还能直接观察到部分患者自胆管内分泌出黏液的情况，对诊断有直接帮助。少数患者表现为胆管扩张和可见胆管内黏液分泌，但胆管内占位性病变不明显，此时EUS检查有助于寻找病变部位。胆道镜检查具有直视下观察病变的优势，对明确病变类型和累及范围具有最为直接的指导意义。 术中进行胆管切缘的快速冷冻切片病理学检查是明确切缘是否阴性最确切的手段，也是手术治疗IPNB的必需步骤。但需要警惕的是，部分IPNB表现为胆管树内的多中心起源，即使切缘阴性，也不能完全确保充分手术。因此，术前的充分影像学评估，结合术中的胆道镜探查结果，再加胆管切缘的快速冷冻切片病理学检查，才能尽可能做到病理性根治，给患者最佳的临床疗效。
4 临床病例 笔者单位2010年3月至2016年10月经病理学诊断明确7例IPNB患者。患者临床表现为反复右季肋区疼痛伴发热、黄疸5例，无痛性进行性黄疸1例，健康体检发现肝内外胆管扩张1例。CT和(或) MRI检查术前明确胆管内单发或多发占位性病变6例，EUS检查示胆总管乳头状占位性病变1例。7例患者中，6例行根治性手术切除，其中胰十二指肠切除术5例、肝门部胆管癌根治术1例；1例行剖腹探查+胆道镜辅助胆道探查术，未行根治性手术。现将未行根治性手术患者的资料总结如下，以期为同道认识IPNB的自然病程进展提供帮助。 患者男，64岁，主因“间断发热伴黄疸4个月”于2011年4月入院。入院后完善相关检查：TBil 50.7μmol/L、DBil 29.8μmol/L、CA19-9 110.0U/L、CEA正常，MRCP和CT检查示肝门部包块(图1)。患者于2011年4月行剖腹探查。术中触诊发现肿瘤质地柔软，病变范围广泛，为明确病变性质及范围采用术中胆道镜辅助胆道探查。胆道镜下见胆总管、肝总管，直至肝内4级分支肝管内弥漫性乳头及绒毛状肿物，质地脆，易脱落。活组织病理学检查示：管状腺瘤，临床诊断考虑为IPNB。肿瘤无法根治性切除，关闭腹腔结束手术。术后患者顺利康复出院并拒绝肝移植+胰十二指肠切除术。出院后患者生命质量良好，每年间断性发作黄疸、发热1～2次，均予对症治疗后缓解。其间复查MRCP，可见疾病进展(图2)。2017年12月查CA19-9 365.4U/L、CEA12.5U/L。目前患者仍生命质量良好，自发病近7年来体质量下降10kg。 该病例提示IPNB的自然病程进展缓慢，预后相对较好，因此，对于IPNB的治疗应该更加积极，争取患者的病理性治愈和长期生存。 5 结语 IPNB是胆道系统少见肿瘤之一，目前对其认识尚未十分清晰。现有的国内外临床资料提示，该疾病较传统的硬化性胆管癌预后良好，因此，临床上发现典型的影像学改变，应及时予以诊断并积极行手术治疗，以期延长患者生存时间和提高生命质量。 参考文献略 郭伟,张忠涛.胆管内乳头状肿瘤的诊断与治疗［J］.中华消化外科杂志,2018,17(3):233-236.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2018.03.005. Guo Wei, Zhang Zhongtao. Diagnosis andtreatment of intraductal papillary neoplasm of the bile duct ［J］. Chin J Dig Surg,2018,17(3):233-236.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2018.03.005. (收稿日期:2018-01-22) (本文编辑：夏浪) |
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