 湖南省人民医院 重症医学科 于海明 译  摘要 急性肾损伤（AKI）与慢性肾脏疾病和死亡递增的风险有关，这对专业的临床监护提出了越来越高的要求。随着急性肾损伤和老龄化人口中的多重病症发生率的增加，肾脏替代疗法（RRT）在ICU中的使用频率增加。目前RRT的诊断和治疗缺乏标准化，也缺乏高质量的随机对照试验作为支撑证据。为了优化ICU中RRT的质量和可靠性，出版了针对AKI的RRT的严格临床实践指南，但实践操作和结果与指南不断出现显著差异。在这个简明的综述中，我们的目标是为实行RRT的危重AKI病人小结相关新见解和进展。 前言 在重症监护室（ICU）中，约有8 - 12%的病人因严重急性肾损伤（AKI）接受肾脏替代治疗（RRT）。最新的数据显示，随着急性肾损伤以及老龄人口中的多重病症发生率的增加，RRT在ICU中的使用频率增加。ICU中用到RRT的很多方面并不规范或者缺乏来自高质量随机对照试验（RCT）的研究证据。尽管临床实践指南的出版重点在于优化质量、可靠性， 但是实践模式仍然存在很大差异性。 在这个最新的综述中,我们总结了ICU中AKI患者行RRT治疗的新观点和研究进展。 病人的选择和RRT开始的策略 有些观点提倡早期启动RRT治疗能更好的促进液体平衡，电解质和酸碱体内平衡，促进对脓毒症患者循环毒素和炎性细胞因子的清除。此外，RRT也有一定的风险（如置管并发症、导管相关血流感染[CRBSI]、医源性血流动力学不稳定、低磷血症），导致临床工作量和医疗费用的增加。 直到最近，观察性研究和随机对照试验很大程度上提供了一些可用的数据（表1）。荟萃分析在“早期”与“延迟”RRT相比对改善生存率、肾功能恢复、或者减少ICU住院时间产生了分歧。遗憾的是，许多观测数据只来自接受RRT治疗的AKI患者，而省略了对没有接受RRT治疗的AKI患者进行对照研究。一些研究结果对比了有无进行RRT治疗的AKI患者，发现未接受RRT治疗的患者与接受RRT治疗的患者相比，拥有的较低或差不多的死亡率。因此，理想状态下评估严重AKI患者RRT的时机，应该使用预先设定的标准整合比较策略（如早或迟），确认那些被随机分到延迟策略组中的结果并非源自那些因不接受RRT的而死亡或者肾脏恢复的患者（表1）。ELAIN试验是唯一个通过对231主要术后病人研究中发现早期启动RRT比延迟启动RRT有显著改善患者生存率和肾脏恢复的随机对照试验。然而，ELAIN的实验推论可能是有限的，因为单中心实验、有限的统计能力、较弱的关联指数导致了早期RRT干预治疗后难以置信的治疗结果。小型随机对照实验的多样性结果强调了执行较大型随机对照实验的重要性，并且应该着重于如何开始RRT时平衡不同ICU的AKI患者的风险和收益。 多中心AKIKI试验620例混合外科ICU患者早期干预策略和延迟干预策略进行了比较。60天死亡率并无组间差异，但约50％被分在延迟干预组中的患者没有接受RRT治疗（图1）。AKIKI实验类似于ELAIN实验，没有足够的统计能力检测一个适当但具有潜在临床意义的死亡率降低。此外，两项试验均利用KDIGO标准对AKI进行评估（表1）。虽然这些AKI的阈值容易实现，但他们在实践中很少成为何时开始RRT的唯一决定性的标准，就像之前的数据显示，大多数KDIGO第三阶段AKI患者仍不采用RRT治疗。这将质疑是否大多数AKIKI实验的病人在临床实验之外不太可能需要进行RRT治疗。目前缺乏验证的临床或实验室工具来区分发展到需要RRT的患者和即将恢复期的患者，这限制了最小化施行非必要RRT的可能性。近实时监测AKI患者非稳定状态下的肾小球滤过功能的变化有利于临床医生考虑何时开始RRT。同样，最近的一个较小的单中心队列研究发现，启动RRT的临床决策方法可能改善AKI的结果，这可能是由于减少在操作中的变化，尤其是对那些处于临界值的RRT患者或病情严重的患者的观察。虽然充满希望，但这些临床参数仍需要进一步证明。 AKIKI的研究结果至少意味着在为了应对并发症或持续性AKI时，患者谨慎的等待和开始RRT的保守策略是可以接受的。两个大型多中心相关的正在进行,肯定会增加对这一重要的临床难题的认识（Clinical- Trials.gov identifiers: NCT01682590; NCT02568722）。 导管置入 临时导管置入的方法 超声引导应该作为ICU中RRT导管置管位置的参考技术。一个荟萃分析评价了与传统的通过解剖学标志位置置管对比的830例置管，主要是颈部置管，提出了相对于体表解剖标志定位置管，超声引导可以降低置管失败的风险，提高一次性置管成功率，减少尝试的次数，缩短置管时间，并显著降低并发症发生率。尽管从股静脉穿刺也可以减少并发症的风险，但使用超声引导能更大增加穿刺的成功率和减少并发症的发生。 最优位置 锁骨下静脉放置临时导管可能会产生静脉狭窄。重视严重AKI发展为终末期肾病（ESKD）的风险有助于避免这个位置的临时置管，目的是为了给病人保留一个潜在需要的永久静脉通道。 股静脉和颈内静脉都是可接受的穿刺置管点。事实上，研究表明这两处RRT临时置管导管尖端定植和导管相关性感染（CRBSI）的发生率相似。然而，股静脉置管时，身体质量指数(BMI) 较高的患者导管尖端定植发生率比较高；颈静脉置管时，BMI较低的患者导管尖端定植发生率比较高；但是对导管在使用4天或更久以及未使用洗必泰浸润敷料在导管相关性感染方面没有显著统计学差异。颈静脉和股静脉发生导管功能障碍率相比有两个值得注意的例外。首先，股静脉的导管功能障碍和再循环率可能更高，尤其是当导管长度小于25厘米或流量较低时。其次，由于解剖上的差异，在左颈内静脉放置导管可能会引起更大的导管功能障碍。理想情况下，首选双腔导管。提示：引血端口在距离中心静脉导管端口2 - 3厘米的远端可减少再循环的风险。置于股静脉的导管长度不到24厘米时发生再循环率较高，因此，导管长度至少应该达到24厘米。 导管管理 在发生导管功能障碍的患者，通常必须更换导管。使用导丝更换导管与更换位置重新穿刺置管相比，尽管导管尖端定植或感染的风险相似,但是使用导丝换管的方法可能比重新定位穿刺置管导致导管功能障碍的几率高出3倍。 预防导管功能障碍的最佳导管维护策略仍然不确定。尽管有标准的肝素封管解决方法，但它可能有导致肝素诱发的血小板减少症的风险。体外研究显示，肝素钠的泄漏可能会显著增加出血性并发症的风险。与肝素相比，使用枸橼酸封管的方法在无功能障碍导管使用寿命和导管相关性血流感染风险上效果相似。使用抗菌素封管的方法可能降低导管相关性血流感染的风险，但可能增加抗菌素耐药性。因此，常规的使用抗菌素封管的方法应该在容易发生导管相关感染的环境下使用。 最近的数据表明，包括使用股静脉置管的接受RRT的危重患者，可以安全地活动和接受物理治疗。 导管的细菌定植和感染风险与暴露时间相关。因此，对于有RRT导管的患者应每日评估RRT治疗的必要性，一旦不再需要进行RRT治疗应及时拔除导管。 治疗AKI的模式 在ICU中有不同的RRT治疗模式，包括间歇性血液透析（IHD），混合治疗方法——持续低流量透析（SLED）、长期每日透析（EDD）、长期间断肾脏替代治疗（PIRRT），连续肾脏替代治疗（CRRT）和腹膜透析（PD）（表2）。 CRRT和IRRT通常被认为是互补的治疗方法，但没有明确的证据表明哪一种模式更具生存优势。因此,选择最优RRT治疗模式应该考虑病人的具体特征（即多发病、敏感度、多器官衰竭）和ICU的特征（即规范治疗专长，资源）。 在某些可选择的临床情况下，CRRT可能比IRRT更适合作为首选治疗。首先，在急性脑损伤或暴发性肝衰竭中，IHD导致医源性颅内压增高可能与溶质迅速转移至血液中有关。其次，在血流动力学不稳定且容量过负荷的敏感病人中，CRRT可能更好的维持患者早期血流动力学耐受性和控制容量稳定。尽管从小型临床研究汇集数据不可能在CRRT和IRRT之间确立一个明确的发生低血压风险的差异，在治疗结束时平均动脉压更高，大多数使用CRRT的病人需要的升压药物剂量比IRRT更低。因此，目前已经对ICU的那些不能耐受容量或渗透/代谢的变化波动AKI患者推荐使用CRRT治疗。也推荐在体外生命支持治疗的情况下应用CRRT治疗。 在活动和康复期，倘若身体能耐受较大的代谢波动和容量变化时可能IRRT更可取。这可能提示了在理想状况下从一开始设定的CRRT模式过渡到IRRT模式。很少有关于PIRRT和IHD对比的研究，而且也没有明确的迹象表明哪种方法更优越。同样，研究对比了PIRRT和CRRT两种模式，发现在血流动力学耐受度、溶质清除或最终结果上没有显著差异。然而，在最佳时间、强度和PIRRT的频率以及理想的RRT机器上并没有形成共识。选择包括利用常规透析机器疗程比传统IHD久，或者传统一般机器在一定时间内治疗剂量更高。疗程可能从每隔一天6小时延长至每天12 h。改善IRRT对血流动力学的耐受性，选定的干预措施包括预冲、降低透析液温度、优先使用碳酸氢盐缓冲系统、钠监测(即透析液Na +> 145mmol/ l),和应用保守的初始超滤量(表3)。 对于开始就用IRRT或者主要使用IRRT模式，是否可能降低肾脏恢复的几率并增加透析依赖的风险仍不确定。Wald和他的同事们对CRRT和IRRT作为ICU内AKI患者的初始模式进行了对比，发现CRRT可以减少慢性透析的可能。同样，一个荟萃分析通过观察数据后指出初始治疗IRRT可能增加透析相关的风险，然而，最近的研究数据与之相互矛盾。 AKI患者的腹膜透析(PD)治疗 在20世纪80年代，经常用PD来治疗AKI。然而，在过去的25年里，体外循环治疗已逐渐成为主流。2002年，一个小的单中心随机对照试验比较了采用PD或CVVH治疗，发现这些AKI合并脓毒症患者采用PD治疗的死亡率更高。尽管这个实验有一定的局限性，这些AKI使用PD的数据总体来说是有问题的，当体外循环治疗在不一定可行的情况下应该被限制使用。 然而，由于一些正面的结果，仍有许多收入低的国家在使用PD。由于一系列来自巴西的研究显示高剂量PD可以成功治疗AKI甚至多器官功能衰竭的患者，PD重新引起了全球的关注。重要的是，在随机进行的对大剂量PD和日常IHD的对比中，两者的死亡率、感染发生率和机械并发症都相似，然而，PD治疗的患者肾脏功能恢复更迅速。人们对AKI患者PD治疗的重新关注源于一个荟萃分析，它主要分析了进行体外循环治疗的PD，对比通过PD和IHD或者血液透析过滤法治疗（HDF）的最终结果没有明显差异(图2)。国际腹膜透析学会随后研究出了详细的AKI患者行PD治疗的指南。指南表明PD是成人和AKI患儿都可以接受的治疗。他们区分最佳监护和可接受监护标准时认识到，在某些地区无法提供最佳的监护，因此必要时可以利用适合当地环境的监护水平。 在资源缺乏的非洲和东南亚，PD用于AKI的患者扩大挽救年轻的生命计划，对AKI病人主动提供PD支持。这个项目的结果是很棒的。结果与体外循环治疗的结果类似，并且PD可能缩短患者使用RRT的时间。 AKI患者RRT溶质清除 溶质清除是通过两个主要清除模式：扩散和对流。血液透析的扩散模式是指血液通过一张半透膜暴露于透析液以改变溶质成分的过程。溶质转移到透析液是由血液和透析液之间的浓度梯度差产生，这个梯度是透析液最大化沿着血液透析器逆流运行入血液产生。扩散主要用于于低分子量(MW)的溶质清除。对流(如血液滤过)是通过透析膜血液一侧的静水压推动水跨膜间接清除溶质。水转移引发的运动同时拖拽溶质通过膜。对流过程允许转移可以通过膜孔的大小的分子，因此可以清除中低分子量的物质。滤液中溶质浓度与血浆浓度相似。因此为了维持血容量不变，通过超滤损失的每个单位体积的容量都会被新的置换液代替。 血液透析和血液滤过可以使用相同的膜单独进行，也可以串联使用，即HDF。此外，CRRT技术和选择性的IRRT机器可以使用扩散和对流的清除模式。虽然血液透析和血液滤过两者在去除小分子量溶质方面同样有效，但是关于AKI中血液滤过是否存在其他优点还尚有争议。血液滤过除去溶质的有效范围更广，包括太大而不能通过血液透析去除的炎症介质，这将使血液滤过成为RRT和潜在的脓毒症有效辅助治疗手段。机理研究表明对流清除模式能更高效地清除某些更大分子量的溶质。然而，与血液透析相比，血液滤过对患者相关结局的影响仍不清楚。一个荟萃分析通过比较发现，血液透析和血液透析的综合分析在患者生存或肾脏恢复方面，没有发现任何差异。然而，荟萃分析证实血液滤过能清除更高分子量的溶质（如β2-微球蛋白，万古霉素），并且进一步表明，与单独的血液滤过相比，单独使用血液透析或与血液滤过组合的模式可以延长滤器使用时间。 RRT的溶质控制 目前尚无确定的金标准评价RRT在AKI患者的疗效。传统上，AKI中RRT的“剂量”或“强度”会根据尿素动力学而量化。IRRT中的尿素清除率表示为Kt / Vurea，其代表每次治疗清除的尿素分数。在CRRT中，小的溶质清除率（如尿素）大约等于废水清除率（一般用ml / kg / h单位表示）。废水包括CVVH超滤液、连续静脉血液透析（CVVHD）中使用的透析液、以及连续静脉血液透析滤过（CVVHDF）的总和。小规模的试验表明，较高剂量的CRRT和/或IRRT改善了ICU中AKI患者的预后。然而，两个大型多中心RCT（ATN和RENAL）未能证实这些发现。在ATN研究中，CRRT或PIRRT用于血液动力学不稳定的患者，而常规IHD则用于血液动力学稳定的患者。在RENAL的研究中，患者被随机的采用后稀释CVVHDF模式25或40 ml / kg / h的治疗量。两项研究都没有从密集的RRT治疗中检测到更高生存率或更好的肾脏恢复。然而，两项试验显示，预设的剂量通常小于实际剂量。根据这些结果，KDIGO指南表明，AKI患者对小溶质清除应每周至少接受三次PIRRT或IHD治疗，每次治疗的Kt / V值为1.2（大致相当于至少0.70的尿素清除率）。虽然这可能代表了IRRT效果基准的目标，但我们应该认识到，用尿素动力学测量会使得评估RRT对ICU的AKI患者疗效的局限性。由于多发病、初步诊断、疾病敏感性和ICU特异性干预（即液体复苏，皮质类固醇，营养）的相互作用，导致ICU患者具有不稳定的基线、尿素生成率和容量分布。因此，我们应考虑患者特异性的RRT处方（如添加或延长治疗）以确保足够的代谢、电解质、酸碱和容量的稳定。与此相同的是，用CRRT治疗的AKI患者应该保证20-25ml / kg / h的最小治疗剂量，应注意确保达到实际目标治疗剂量，同时认识到RRT处方可能需要定制以实现这些目标。与常规剂量相比，在脓毒性AKI或心脏手术休克的患者中，没有证据支持高通量血液滤过（治疗剂量> 35-40 ml / kg / h）可以改善生存率或肾脏功能的恢复。 RRT的液体控制 控制液体状态是AKI重症患者考虑开始RRT治疗的关键因素。 在过去15年中，我们对容量过负荷影响的认识有所增加。虽然RRT的起始的程度与发病率和死亡率有关最早是儿科ICU中发现的，但是在更多不同的ICU群体中观察到这种关联。因此，尽管更多关于RRT开始时机的研究集中在基于血清肌酐和/或新的基于AKI的阈值，但是基于液体负荷安全值的触发点可能和其它因素同样重要， 比如利尿剂抵抗导致的液体超负荷或因利尿剂而加重的代谢并发症。 在ICU中RRT的目标是在确保最佳营养、药物和血液制品管理的同时保持溶质和容量的稳定。 关于容量稳定，开始RRT的决定应考虑：（1）已知的日常必须液体摄入量；（2）当前和预测的流体输出量；（3）肾脏功能即将恢复的可能性；（4）当前容量累积负荷状态。容量负荷可以表示为体重百分比： [（总输入 - 总输出）/患者体重]×100％。 多项研究表明，在ICU中积累超过允许容量负荷的10 - 20%开始RRT，其死亡风险显著增加。 虽然没有随机对照试验研究评估不同容量负荷阈值对患者恢复结果的影响，但是越来越多的间接证据支持考虑10-20％的容量负荷来考虑开始RRT，特别是儿童。 此外，另外的研究表明，超过这些阈值的容量负荷可能会对机械通气的氧合产生负面影响；然后，对容量超负荷的纠正可能并不会最终改善患者的预后。 如果患者血液动力学不稳定，最初这种策略可以保持相对中性液体平衡和防止进一步积累，然后达到允许净流体清除的标准，同时明确地避免继发并发症（如血液动力学状态的恶化或器官损伤）。在ICU中没有明确的指导超滤速率的策略，许多因素可能会影响液体从组织间隙向血管内重新转移的速度。我们可以通过实时非侵入性血细胞比容监测（即CritLine™监测器）来精密优化和调整液体清除。 抗凝策略 抗凝可防止过早的管路凝血和意外终止。临床医生必须平衡管路凝血的风险与抗凝的风险。基于一定的证据水平，KDIGO指南建议优先使用局部枸橼酸抗凝（RCA），而局部普通肝素抗凝（UF）。 指南还强调了RCA的潜在缺点，包括复杂的方案和代谢并发症风险。 然而，最近的数据明显说明RCA与全身肝素抗凝相比是更安全和更有益的。 RCA的优点 在KDIGO指南发展时，有人对298名患者进行四项RCT来比较RCA与UH；然而，另外六项试验（674例）已经发表（表4）。 总的来说，这些研究一致表明相比于UH，使用RCA会延长血液滤过滤器的寿命并减少相关副作用。患者随访结果表明死亡率相似，因此适当的基础上选择一个合适的抗凝剂需要考虑一些相对重要因素，如血液滤过性能，易于操作和成本。 RCA的缺点 肝病是RCA的相对禁忌症，但这种担心可能被夸大了——枸橼酸盐积累缓慢，可以被检测到，并且可以通过适当的方案进行管理。 RCA已被安全地用于晚期肝病患者和围手术期肝移植患者身上。利用现代控制界面的CRRT简化RCA抗凝流程现已广泛应用。我们有可能不需要继续监测滤器后游离钙浓度，因为实验室测量中发现这种情况下的结果可能并不可靠。我们无法确认代谢并发症是否与长期RCA暴露相关。然而最近的数据显示，在用RCA治疗期间维持全身离子钙在正常范围，与血清甲状旁腺激素水平密切相关。 由于所有这些原因，加之在过去5年积累的高质量证据的基础上，我们强烈推荐对大多数需要CRRT的患者使用RCA。 停止RRT的策略 相比于关于RRT启动指征的证据，RRT停止的指征研究有限。与机械通气撤机相似，未能及时停止RRT会导致较高的死亡率。一些预测与成功实施RRT撤除相关变量的试验中，尿量是最有价值的指征 。术后患者的回顾性观察发现，尿量小于100ml/ 8h，预计在30天内恢复RRT。最佳肾脏研究发现，成功停用RRT的患者与恢复RRT的患者相比，住院死亡率更低。对成功撤除RRT相关因素进行多变量分析，结果确定了第7天尿量是最重要的预测指标（每1.0 ml /天增加OR 1.08）；然而，使用利尿剂会对尿量产生极大影响，严重干扰指征的准确性（图3）。尿液化学分析或更准确地说就是24小时尿肌酐排泄、每天尿素排泄和2小时肌酐清除率，已成为RRT撤除的指征。经常施用呋塞米可以增加尿量，并加速RRT的撤除。在唯一一例研究呋塞米治疗AKI的作用的RCT试验中，71例患者在CRRT停药后接受了呋塞米（0.5 mg / kg / h）或安慰剂。呋塞米治疗的患者尿量显着增加；然而与治疗患者相比，AKI或恢复的持续时间没有差异。我们应该继续整理不断发展的新型肾脏损伤和修复生物标志物数据，以便为在AKI撤除RRT时机上提供更多的实验依据。 AKI的RRT治疗后的长期死亡率 与没有AKI的ICU患者相比，经RRT治疗的严重AKI患者，其长期死亡率明显增加。 前瞻性的POST-RENAL研究发现，在44个月的随访期间，90天存活者中有三分之一死亡，与以前的研究结论相似。 队列研究表明，随着时间的推移，长期死亡率可能会有所下降，其风险与年龄、在ICU入院前共同存在的疾病（特别是CKD）、以及不完全的肾脏恢复相关。 FINNAKI研究组最近研究显示，3年死亡率是否显著增加，取决于30天的生存期。 AKI的RRT治疗后的CKD 严重AKI的幸存者患CKD和ESKD风险增加。在作为基准线的1年存活患者中，仅有50％的人肾脏功能完全恢复。在随后5年的随访研究中，患者的肾小球滤过率（eGFR）大约下降38毫升/分钟/ 1.73平方米，40％表现为持续的肾功能损伤。 AKI后透析依赖性有个体差异，例如IVOIRE研究中描述的幸存者中占比为1.6％，而RENAL研究中为5.6％，De Corte研究为9.0％，FINNAKI研究为18.9％，而Bagshaw等人的研究中为29.0％，可能有许多患者本身的特异性因素（如人口统计学，共存疾病负担，基线CKD患病率，疾病严重程度，AKI严重程度），以及可能的治疗相关因素都可以改变长期透析依赖的风险[71]。也许就像一般重要疾病（用RRT治疗的AKI）的死亡率下降，CKD或ESKD的幸存者的比例可能会增加。然而，一项来自加拿大的研究显示，尽管急性死亡率下降，但随着时间的推移，ESKD风险未呈现相对的差异。 健康相关生活质量（HRQL） 在用年龄和性别匹配的人群中，用RRT治疗的严重AKI患者其HRQL相对较低。由于许多人在日常生活活动中存在恶习，这在很大程度上是由物质层面损害造成的；而有或没有AKI的患者的精神层面的影响是可以比较的。在这些研究中，使用RRT的强度，残余的肾功能和慢性透析对HRQL造成的影响并不显著。 未来方向 如前所述，利用RRT来治疗AKI的ICU患者正在增加（表5）。这些趋势与实践中观察到的变化与RRT在ICU环境中的临床结果一致，这表明我们迫切需要重点开发改进AKI患者的RRT质量保证以及改善治疗方案。最近的一项系统评估强调了几个潜在的领域，围绕这些方面我们可以制定RRT的量化指标，特别是CRRT，以评估治疗质量，提高护理的可靠性和基准程序的绩效。此外，尽管CRRT几十年来一直是ICU使用的支持性技术，但几乎没有有价值的指标用于改进和严格评估。未来在这个问题上的进一步工作将是支持更广泛的质量改进平台，务实的临床试验和改善AKI患者经RRT治疗的预后。 编辑 | 吴国志 投稿 | woshixiaozhi226@126.com |
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