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来源：中国新药杂志2017年第26卷第22期 作者：江学维，曹江，梁蓓蓓，蔡芸，王瑾，王睿，白楠 单位：中国人民解放军总医院药物临床研究中心 [摘要] 研究者发起的临床研究在监督管理的操作层面存在不足，目前大多数机构由伦理委员会进行审批、评估风险从而保护受试者。受试者在参加临床研究时会受到来自身体生理伤害、心理精神危害、隐私侵犯与个人信息资料泄露以及经济侵犯的风险，风险存在不大于最小风险、低风险、中度风险和高风险4 个等级。伦理委员会在审查时应基于风险进行评估，考虑研究内容和研究操作所带来的风险，从研究人员资质、受试人群的选择、前期研究基础、干预因素及应急抢救预案等方面综合评估。本文从超说明书用药研究、特殊人群的临床研究、医疗新技术临床应用和不大于最小风险的临床研究4 个方面浅析伦理委员会如何对研究者发起的临床研究进行基于风险的伦理审查。 [关键词] 研究者发起的临床研究; 生物医学研究; 风险评估; 伦理审查 国家“重大新药创制”科技重大专项等国家政策鼓励创新药物的研究与发展，极大地提升了我国临床研究水平。由研究者发起的临床研究( investigator-initiated trail， IIT) 越来越受到重视，《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》( 卫计委11 号令，以下简称11 号令) 明确了“涉及人的生物研究”的定义和类型，并提出医疗机构对本单位的生物医学研究负主体责任等。但不同于药物临床试验与器械临床试验有具体的药监部门进行监管，尤其是国家食品药品监督管理总局( China Food and Drug Administration，CFDA) 开展数据核查以来，对注册临床试验各方提出更高监管要求，目前IIT 研究还未得到足够重视。11 号令虽规定“省级的卫生行政部门对本行政区域内的伦理委员会的伦理审查工作负有监督管理的责任”，实际上临床科研课题的伦理审查监督工作并未真正贯彻执行，也可以说在监督、稽查的操作层面是一片空白［1］。在美国， IIT 区别于药物临床试验( investigational new drug，IND) ，分为IND-IIT和Non-IND-IIT，前者按照注册药物临床试验申请，受食品药品监督管理局( Food and Drug Administration，FDA) 监管; 后者无需向FDA 申报，但需要通过机构审查后进行，由研究开展单位自行管理，需要在Clinical Trials． gov 上注册; 欧盟规定所有干预性试验，无论是药物注册试验还是IIT，都需向药政管理部门申请，并在获得批准后方可进行［2］。我国的情况与美国类似， IIT 主要由伦理委员会审批，但由于IIT的类型不尽相同，范围覆盖面广，所包含的风险千差万别，因此伦理委员会必须应识别、分析临床研究带来的风险，依据研究对受试者的风险大小进行分类，进行基于风险收益比的伦理审查，兼顾伦理和科学，使风险最小化，达到保护受试者的目的。  1.风险受益评估  1.1 风险类型及等级 受试者从签署参加临床研究的知情同意书起，就暴露在各种风险中。IIT 研究的风险主要来自研究药物的风险、研究操作带来的风险、研究团队资质及组成不适当、不良事件处置不当所引起的伤害等。受试者自身的风险来自于年龄、性别、基础疾病、心理健康水平、社会压力等。研究药物是否足够安全、前期研究基础是否充足、随访的程序与频率是否合理; 研究操作尤其是侵入性操作是否必要，是否涵盖所有可能检查出对受试者的伤害; 研究团队组成是否合理，研究者是否有足够的经验，研究内容中若出现跨专业内容，是否有相关专科医生; 不良事件的发生率如何，应急预案是否充分，处置是否得当，都将导致受试者是否会直接暴露在风险中。 按照密歇根大学于2007 年公布的受试者风险等级划分表[3]，受试者风险一般包括身体生理伤害、心理精神危害、隐私侵犯与个人信息资料泄露以及福利或经济侵犯，风险分为4 级，不大于最小风险、低风险、中度风险及高风险[4]，见表1。 1.2 受试者受益 受试者的受益分为个人受益和社会受益[5]。个人获益为受试者可通过临床研究使疾病治愈或好转，或者对疾病有更深刻的认识，或者学习到医学知识对家族预防此类疾病有帮助; 社会获益是指研究者通过临床研究得出某些规律性的经验，对社会上其他患有同一病种的患者有所帮助。伦理委员会在评估风险/受益比时，应遵循以下原则: 当受试者有直接受益的前景时，与任何可得到的替代方法相比，研究预期受益至少是同样有利的，风险相对于受试者预期受益而言是合理的; 没有直接受益的前景时，受试者参与研究的风险相对于社会预期受益而言是合理的; 研究所获得的知识是重要的。 1.3风险与受益的评估 风险与受益的评估是伦理审查的重要组成部分。Ｒid 等［6］提出风险评估七步骤，具体如下。 第一步: 确保和提升临床研究的社会价值。需要明确该研究的最低社会价值，如无社会价值，则不应该将受试者暴露在风险之中，无论该风险有多低。然而，科学价值并不作为社会价值的充分条件，亦不依赖于研究的阳性结果。 第二步: 明确该研究的所有干预措施。除药物干预外，需要明确研究中的其他操作，尤其是侵入性的操作，是否为必需项。只有在现有的数据下表明这些操作会降低风险提高受益的情况下，研究操作才显得合理。 第三步: 评估并最小化研究给受试者带来的风险。 风险包含2 个方面，一是对受试者带来的伤害，二是对社会造成的负面影响。伦理委员会应从对机体、心理、经济和社会影响各方面判断研究的风险及其等级。从评估和减少风险角度，可从以下3 点考虑: ① 以往的经验和前期研究基础明确了研究的风险并确保了受试者的安全。② 有丰富经验的团队可减少干预所带来不必要的伤害。③ 限制非必需的数据的收集。 借助于Nyeland 等［7］提出的风险最小化四要素评估体系,patient descriptions，knowledge indicators，behavioural indicators 和outcome，可提出临床研究中降低受试者风险的考虑因素，即对应受试人群的选择、前期研究基础、干预因素及可能的不良反应。 第四步: 评估并最大化研究给受试者带来的受益。 评估风险的另一方式是判断潜在的临床获益的可能性和大小。但识别临床获益的数据有时候很有限，这给伦理审查工作带来一定难度。潜在的临床益处必须从受试者的平均预期水平进行评估，并从长远获益角度分析。 第五步: 评估研究干预是否带来净风险( netrisk) 。 保障受试者的安全性的干预和证实研究的有效性之外的操作，可能会为受试者带来新的风险，而有时这些风险是不必要的。另外，受试者人群的选择也是重要的方面。入选/排除标准的不合适，会导致一些非目标人群暴露于风险之中。 第六步: 评估其他研究干预带来的获益是否能抵消净风险。 当净风险不可避免地产生时，需要明确这些风险是否在可接受范围内，并且是否临床获益仍然大于风险。 第七步: 评估该项研究的社会价值是否能抵消净风险。 当存在净风险，而又无法通过潜在临床益处证明从受试者研究中获益时，需要从社会获益中评估是否能抵消净风险。伦理委员会应明确这些净风险是否可控，是否会累积，累积的程度如何，累积后是否依然可接受，累积净风险水平是否与从研究中获得的知识成比例。 2.常见IIT 研究及风险评估 2.1超说明书用药( off-label use) 的临床研究 超说明书用药是指给药剂量、适应人群、适应证或给药途径等与药品说明书不同的用法［8］。临床上往往会出现超说明书用药，有研究显示，在晚期肿瘤患者身上，18% ～ 41%的癌症住院患者曾接受适应证外用药，13% ～ 71% 的成人癌症患者曾接受至少1 次适应证外用药［9］。 当研究者发起超说明书用药的临床研究时，伦理委员会应当审查该项目的临床前研究资料是否充足，如2 种适应证之间的病理生理条件以及研究药物的作用机制是否相吻合，在开展大样本量研究之前是否有支持该研究的病例资料; 受试人群选择是否合适，是否有可替代的明显获益的疗法，新适应证是否存在治疗的金标准，试验药物有效与否的不确定性，是否会耽误患者治疗的时机; 研究操作中是否有针对新适应证的安全性指标; 研究内容对新适应证患者是否有非预期不良事件，方案中是否包含对受试者发生的非预期不良事件的保护措施。应严格限制超说明书用药的方法和流程，明确受试者发生损害时的赔偿以及明确利益冲突［10］。此类研应有中期分析，以便及时统计得出该研究的有效性和安全性。往往很多超说明书用药的临床研究已经在临床上应用了很长时间，研究者需要经过严谨的干预方案得到科学的结果，为临床上应用提供理论依据。《已上市抗肿瘤药物增加新适应证技术指导原则》[11]中提出，现有治疗方法能提供获益的状况下，通常应进行随机对照研究，并采用临床终点如生存期等，单臂试验或以替代指标来评价有效性的结果通常不能成为批准依据。 超说明书用药可作为试验性治疗，《执业医师法》规定医师进行试验性临床医疗，应当经医院批准并征得患者本人或者其家属同意。伦理委员会除了审查试验的必要性外，在知情同意书中必须明确告知受试者超说明书用药的情况，必要情况下，还需要突出显示相关内容。知情同意的过程亦应充分强调，并给予受试者充分时间考虑。 超说明书用药属于高风险的一类研究。我国《药品管理法》规定，未按说明书用药的，以假药论处。研究者承担来自法律的风险，一旦受试者出现试验相关的损伤，将可能面临法律的制裁。 2.2针对特殊人群的临床研究 本文中特殊人群是指生理或心理异于健康人的人群，例如患有某种家族性遗传病或罕见病的患者，或者是精神分裂症患者。这类患者饱受疾病的困扰，在思维和行为上可能会出现异于常人的表现。 在审查针对特殊人群的临床研究时，伦理委员会应考虑研究必要性，方案设计的科学严谨性，受试人群的选择及其样本量是否会过多暴露不必要的受试者于风险中。除了常规考虑的药物、干预和不良反应外，应更多考虑该特殊人群的社会声誉、经济及隐私的泄露。 如调查某家族性痴呆伴卒中患者的遗传谱，研究方案中技术部分可能非常详尽周到，但对这类特殊的受试者并无特殊的考虑。研究人员经常或者一次性一个大团队去造访这家人，会引起邻居的好奇心，从而对受试者的隐私或者心理造成一定伤害，有可能会影响隐形基因患者的社交或工作。研究对象家族有显性基因患者和隐性基因患者，针对不同患者应有不同知情同意书。心理疾病患者在参与临床研究时，应更关注患者心理变化，而这种变化需要更细致的观察。研究者在操作过程中应注意隐私及环境的私密性。 儿科临床试验少，缺少足够的临床研究证据，如果将成人剂量应用到儿童身上，由于儿童仍处于生长发育阶段，生理构造和生化功能和成人的差异很大，严重可能造成儿科患者组织器官损害和生长发育迟滞等问题。我国将于2017 年10 月1 日实施《民法总则》，可签署知情同意书的年龄由《民法通则》中的10 周岁降至8 周岁［12］。研究者应提供该药物在成人和儿童身上的药动学数据，推算成人/儿童剂量的依据应科学充分，儿童表达能力不够强，如何及时发现儿童身上的不良反应并救治，如何针对儿童撰写通俗易懂的知情同意书，如何保障儿童及未成年人的权益，都是伦理委员会应关注的要点。 2.3新技术应用临床的研究 除药物干预外，临床上亦有一些新的科学与技术，包括仪器设备、技术方法与新的理念，如脑电刺激改善帕金森综合征的症状。在药物临床试验中，新技术在临床应用相当于首次应用人体( first in human) 的研究，属于高风险研究。研究者必须向伦理委员会提供充足的立题依据，以解释该技术用于临床的必要性。伦理委员会应当对其风险预案进行充分评估，临床操作应由经验丰富的高级职称的专家主持或监督。伦理委员会可先批准小样本量的预试验，或要求研究者入组几例后向伦理委员会提交安全性报告，才能进行下一步研究。 自国家放开第三类医疗技术后，干细胞研究的审查压力压在伦理委员会的肩上。干细胞临床研究仍然属于新技术范畴，其有效性及安全性未得到充分肯定。《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》[13]中提出，胚胎干细胞的来源只能是: ① 体外受精时多余的配子或囊胚。② 自然或自愿选择流产的胎儿细胞。③ 体细胞核移植技术所获得的囊胚和单性分裂囊胚。④ 自愿捐献的生殖细胞。其他来源应不予批准。干细胞从实验室移植到人体前，应有严格的质控流程，不合格的严禁植入人体。植入人体类研究如发生不良事件，进展的过程非常迅速，预防比抢救更为重要。伦理委员会应对干细胞的来源、试验质量控制措施及质控的完整性、有效性、不良事件( adverse event，AE) 的预防及紧急处理措施、辨别商业化的项目。 2.4不大于最小风险的临床研究 队列研究、横断面研究、回顾性研究以及现况调查等观察性研究，受试者所承担的风险不大于常规医疗的风险，属于不大于最小风险的研究。此类试验受试者不暴露于操作风险中，不必承担干预所带来的不良事件，但受试者的隐私及资料的保密性有可能会泄露。伦理委员会在审查此类项目时，应重点关注数据保密措施及文章发表受试者数据的匿名化处理。 3.讨论 临床研究的方向日益繁荣，研究内容日益深化，伦理委员会应对依据研究对受试者的风险大小进行分类、或按照药品上市许可和已有医疗实践状况进行风险分层管理，设置严格的审查体系，保证临床研究的质量。在秘书受理项目，进行形式审查时，秘书应对研究方案进行预审，对研究药物、研究人群及研究程序等进行把握，然后尽可能地分发给有相同专业背景、熟悉研究药物或受试人群的委员进行审查，以便准确发现研究项目所存在的风险及伦理问题。委员在对项目进行基于风险的伦理审查时，对研究项目设置风险指标，如试验安全性、受试者风险/受益比，AE、严重不良事件( serious adverse event，SAE) 及其处理预案，是否为弱势群体等，分析风险，根据风险指标评估风险，预防和降低受试者相关风险。尽管伦理委员会对IIT 需进行风险识别评估，但不可置否的是研究者对临床研究和保护受试者负直接责任者。研究者自身也需要从方案设计时识别高风险因素并进行排除，研究执行过程中严格遵循方案，防微杜渐。 本文从超说明书用药研究、特殊人群的临床研究、医疗新技术临床应用和不大于最小风险的临床研究4 个方面浅析伦理委员会如何对研究者发起的临床研究进行风险识别和伦理审查，但IIT 研究远不止这4 个方面的内容，且该4 个方面的研究内容也千差万别，不可一概而论。伦理委员会和研究者的持续和高质量的培训可以增加识别隐藏风险因素的概率，从而减少不必要伤害事件的发生。 |
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